研究課題
日本人には凝固制御因子プロテインS（PS）のK196E変異が約55人に1人の頻度で存在し、静脈血栓症の遺伝素因となっている。また、線溶因子プラスミノーゲン（Plg）のA620T変異も日本人の約25人に1人の頻度で認められ、潜在的な血栓性リスクとなっている可能性がある。本研究では、これらの変異をもつ遺伝子改変マウスを用いて日本人の血栓症の特徴、特に欧米との違いを明確化し、本邦の血栓症予防、治療の充実に向けた基盤を構築することを目的としている。前年度までに、PS-K196EマウスおよびPSヘテロ欠損マウスでは、凝固第V因子-R504Q変異マウス（白人型血栓症モデルマウス）と同様に静脈血栓症が重症化することを明らかにした。一方、Plg-A622Tマウスでは、血漿Plg活性が野生型マウスの約8％に低下するにもかかわらず、本変異単独では血栓症や組織修復に有意な影響を及ぼさないことが判明した。最終年度である本年度は、PS-K196E変異とPlg-A622T変異のダブル変異マウスを樹立し、本ダブル変異マウスの静脈血栓症状を解析することで、Plg-A622T変異が真に血栓症に影響しないのか否か解析した。ダブル変異マウスも各変異の単独変異マウスと同様に正常に出生、発育することがわかった。そこで、組織因子の静注による肺塞栓誘発モデルを用いた解析を行った結果、ダブル変異マウスの肺塞栓症状は野生型マウスに比べると悪化するものの、PS-K196Eマウスとダブル変異マウスの症状には違いは認められなかった。したがって、Plg-A622T変異にはPS-K196E変異による静脈血栓症状の修飾作用も無く、血栓症に対しては良性の変異であることが明らかになった。
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