抗リン脂質抗体症候群において補体活性化を惹起する異常機序について

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461466
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 奥 健志 北海道大学, 大学病院, 助教 (70544295)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 抗リン脂質症候群 / 補体 / 抗C1q抗体 / 血栓症 / モデルマウス

研究実績の概要

抗リン脂質抗体症候群（APS）における異常な補体活性化の機序として補体第1成分（C1q）に対する自己抗体（抗C1q抗体）の存在が重要と言う点を明らかにして現在投稿中である。抗C1q抗体はAPSと類縁疾患として認識されている全身性エリテマトーデス（SLE)において高発現していることが報告されているが(Katsumata et al, Arthritis Rheum, 2011)、APSでの報告は未だない。申請者は抗C1q抗体がSLEが合併しない原発性APSにおいて高率に発現しており、この存在が恐らく感染症などのトリガーイベントをきっかけに補体古典経路の活性化を促進し、血栓症の発症や難治化（標準的2次予防下での血栓症再発）に関与することを学会報告している(Oku et al, American College of Rheumatology annual meeting 2013, 日本血栓止血学会総会2014　他)。 また、補体制御因子のうち、血清H因子の発現低下がAPSで高率に認められることを解明し、近日中に投稿予定である。これらはいずれも患者データであり、それを元にin vitroでの検討を進めており、概ね良好な結果を得ている。すなわち、マウスモノクローナル抗C1q抗体を用いて、in vitroで補体系活性化と血栓傾向が再現される。これらから今年度は実際に、マウスモデルの作成を行い、血栓症の発現を評価する

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

これまでのところ、APS患者データから抗C1q抗体が高頻度に存在することと補体制御因子、とりわけH因子の血清蛋白濃度が低下している点を確認しておりデータを投稿している。これを元に、APSモデルマウスを作成するため準備を行っているが、実験申請や予備実験に時間を要しており、近日中にマウスの実験を開始予定である。

今後の研究の推進方策

今後は、balb/cもしくは動脈硬化モデルであるApoEKOマウスにマウスモノクローナル抗C1q抗体であるJL-1を投与して、血中の補体蛋白の活性化を確認するとともに、血栓の形成について定量的に評価する。十分なJL-1濃度及び、補体活性化のtrigger（例えばLPSの投与等）を適切に加えても血栓形成が明らかでない際には、共投与するモノクローナル抗リン脂質抗体の濃度を増量する。それでも血栓作成が明らかでない場合には、動脈結紮など従来の血栓症モデルと同様に侵襲的な処置を加え産生される血栓量の変化（血栓サイズの増大など）を確認する。また、H因子欠損マウスを用いて、JL-1、抗リン脂質抗体の共投与を行うモデルについて現在実験計画を申請者の施設において申請中である。

次年度使用額が生じた理由

支出削減につとめ、当初予定していた海外学会参加費の科研費からの支出をとりやめたことと、実験計画からの遅れのため、マウスの購入・飼育費や投与する抗体の費用が不要となったため

次年度使用額の使用計画

来年度に試薬、マウス購入・試薬費としてあてる

研究成果

• [雑誌論文] An independent validation of the Global Anti-Phospholipid Syndrome Score in a Japanese cohort of patients with autoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Lupus 巻: 24 ページ: 774-5
  • DOI: 10.1177/0961203314561284
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ras guanine nucleotide-releasing protein 4 is aberrantly expressed in the fibroblast-like synoviocytes of patients with rheumatoid arthritis and controls their proliferation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Yasuda S, Stevens RL, Koide H, Kurita T, Shimizu Y, Kanetsuka Y, Amengual O, Horita T, Atsumi T
  • 雑誌名: Arthritis and Rheumatolgy 巻: 67 ページ: 396-407
  • DOI: 10.1002/art.38924
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased expression of Runx1 and lowered proportion of Foxp3+ CD25+ CD4+ regulatory T cells in systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kataoka H, Yasuda S, Fukaya S, Oku K, Horita T, Atsumi T, Koike T
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25(1) ページ: 90-95
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.899736
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy of tacrolimus in patients with interstitial lung diseases complicated with polymyositis or dermatomyositis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Yasuda S, ObaY, Odani T, Kono M, Otomo K,
  • 雑誌名: Rheumatology(Oxford) 巻: 54(1) ページ: 39-44
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features and pregnancy outcome in antiphospholipid syndrome patients with history of severe pregnancy complications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuki Y, Atsumi T, Yamaguchi K, Hisano M, Arata N, Oku K, Watanabe N, Sago H, Takasaki Y, Murashima A
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25(2) ページ: 215-218
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.942503
  • 査読あり
• [雑誌論文] 完全自動化測定器による抗リン脂質抗体測定の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥健志、オルガアメングアル、久田諒、大村一将、中川育麿、渡邊俊之、坊垣暁之、堀田哲也、保田晋助、渥美達也
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会会誌 巻: 不明 ページ: 不明
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of antiphospholipid antibody measured by EliA anticardiolipin antibodies and anti-β2Glycoprotein I antibodies in antiphospholipid syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujieda Y, Shida H, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 巻: 37(5) ページ: 430-436
  • DOI: 10.2177/jsci.37.430.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative analysis of different enzyme immunoassays for assessment of phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies. (2014)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Horita T, Binder W, Norman GL, Shums Z, Kato M, Otomo K, Fujieda Y, Oku K, Bohgaki T, Yasuda S, Atsumi T
  • 雑誌名: Rheumatology International 巻: 34(9) ページ: 1225-1230
  • DOI: 10.1007/s00296-014-2951-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiphospholipid scoring: significance in diagnosis and prognosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Atsumi T
  • 雑誌名: Lupus 巻: 23(12) ページ: 1269-1272
  • DOI: 10.1177/0961203314537361
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Markers of thrombotic events in autoimmune diseases: comparison of Antiphospholipid Score (aPL-S) and Global Anti-phospholipid Syndrome Score(GAPSS) (2014)
  • 著者名/発表者名: Oku K, Amengual O, Hisada R, Oomura K, Nakagawa I, Watanabe T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] The protective effects of statins for thrombosis in patients with systemic lupus erythematosus positive for antiphospholipid antibodies (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Oku K, Amengual O, Sugawara E, Hisada R, Oomura K, Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Fukui T, Shida H, Kono M, Shimizu Y, Kurita T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S, Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Thrombocytopenia in primary antiphospholipid syndrome is related to arterial thrombosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa I , Oku K, Amengual O, , Hisada R, Oomura K, Watanabe T Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Decreased levels of SF2/ASF ( Serin Arginine-Rich splicing Factor 1) induced lower levels of the RasGRP1 T Cells from patients with systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: 5Kurita T, Yasuda S, Moulton VR, Kono M1, Koide H, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Tsokos GC and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Upregulation of Mx1( Myxovirus Resitence Protein 1) in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Yasuda S, Kurita T, Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Shida H, Watanabe T, Kono M, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Efficacy of tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis: sequential evaluation using whole-body Magnetic Resonance Imaging (2014)
  • 著者名/発表者名: 7Kono M, Yasuda S, Fukui T, , Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Shida H, Watanabe T, Shimizu Y, Kurita T, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Sakamoto K, Kamishima T and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] Antiphospholipid-associated nephrotay is a risk for developing atherial thrombosis in patietns with systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomita T, Yasuda, Watanabe T, Omura K, Shimamura S, Nakagawa I, Noguchi A, Shida H, , Kono M, Shimizu Y, Kurita T, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Sakamoto K, Kamishima T and Atsumi T
  • 学会等名: American College of Rheumatology, National Scientific Meeting
  • 発表場所: Boston Convention and Exhibiton Center (Boston, USA)
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19
• [学会発表] 抗リン脂質抗体症候群の発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナー
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（豊中市）
  • 年月日: 2014-11-06 – 2014-11-06
  • 招待講演
• [学会発表] Risk factor for developing thrombosis in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa I , Oku K, Amengual O, , Hisada R, Oomura K, Watananbe T Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: The 8th meeting of the Asia Pacific Society on Thrombosis and Haemostasis (APSTH)
  • 発表場所: Keangnam Landmark 72 (Hanoi, Vietnam)
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-11
• [学会発表] International multi center study to evaluate the clinical significance of phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibodies for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Amengual O, Forastiero R, Sugiura-Ogasawara M, Oku K, Otomo K, Alves J, C.Favas C, Zigon P, Ambrozic A, Tomsic M, Ruiz=Irastorza G, Ruiz-Arruza I, Bertolaccini ML, Norman GL, Shums Z, Arai J, Atsumi T
  • 学会等名: European League Against Rheumatism
  • 発表場所: Le Palais des Congres de Paris (Paris, France)
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-14
• [学会発表] 抗 C1q 抗体は抗リン脂質抗体症候群における補体活性化及び予防治療下の再発に関与 する (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥健志
  • 学会等名: 第３６回日本血栓止血学会総会
  • 発表場所: 大阪国際交流センター（大阪市）
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-05-31
• [学会発表] Features and risk factor for atherosclerosis in systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Oku K, Amengual O, Akita K, , Ohmura K, Kanda M, Nakagawa I, Noguchi A, Fukui T, Shida H, Kono M, Shimizu Y, Kurita T, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Thrombocytopenia in primary antiphospholipid syndrome is related to thrombotic risk (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa I , Oku K, Amengual O, Akita K, Oomura K, Kanda M, Fukui T, Shida H, Watanabe T, Kono M, Takahashi K, Bohgaki T, Horita T, Yasuda S and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: ホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] The synovial proliferative effect of RasGRP4 (Ras guanine nucleotide-releasing protein 4) in fibroblast-like synoviocytes from patients with rheumatoid arthritis (2014)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Yasuda S, Kurita T Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T, Sakamoto K, Kamishima T and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: ホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Decreased expression of SF2 in T cells from patients with systemic lupus erythematosus (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurita T, Yasuda S, Noguchi A, Shimizu Y, Kono, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Horita T and Atsumi T
  • 学会等名: The 58th Annual General Assembly and Scientific Meeting of Japan College of Rheumatology
  • 発表場所: ホテル新高輪 国際館パミール（東京都）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26