ペア型受容体LILRおよびLAIR遺伝子群の膠原病疾患感受性への寄与の解明

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461467
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 川崎 綾 筑波大学, 医学医療系, 特任助教 (30532816)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / ANCA関連血管炎 / 疾患感受性遺伝子 / SNP / LILR / LAIR

研究概要

ヒト染色体19q13.4 上のleukocyte receptor complex (LRC)領域に位置するペア型受容体のleukocyte immunoglobulin (Ig)-like receptor (LILR）遺伝子およびleukocyte-associated Ig-like receptor (LAIR)遺伝子の膠原病の疾患感受性への寄与を検討することを目的として、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性強皮症、ANCA関連血管炎を対象とした疾患関連研究を行っている。LILR、LAIR遺伝子群はファミリー間の相同性が非常に高いため、対象とする遺伝子を特異的に増幅することが重要である。
平成25年度は、その中でも、隣接するLILRA4およびLAIR1遺伝子に着目して解析を行った。LILRA4、LAIR1は、ともに形質細胞様樹状細胞(pDC)に発現し、SLEの病態に重要なI型IFN産生を抑制する。われわれは、LILRA4-LAIR1領域に位置する27個のタグSNPについてSLEとの関連研究を行い有意な関連を検出した。現在、検出された関連を確認するために、replication studyを施行中である。また、IRF5遺伝子のような自己免疫疾患に共通の疾患感受性遺伝子が数多く報告されていることから、LILRA4-LAIR1領域と強皮症、血管炎の関連についても検討した。その結果、SLEと同様の関連が多発血管炎性肉芽腫症(GPA)で認められた。GPAについても、今後サンプルサイズを増やして解析を進めていく予定である。一方、強皮症との関連は検出されなかった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

計画から少し遅れている理由としては、ファミリー遺伝子間の相同性が高いため実験条件の検討に時間を要したことがあげられる。
また当初の予定よりサンプルサイズが増加したことも、理由のひとつと考えられる。

今後の研究の推進方策

１.平成２５年度に引き続き、LILRA4-LAIR1領域の解析を行う。Replication studyにより関連が認められた場合は、関連SNPと連鎖不平衡にあり、遺伝子の機能的変化を起こし得る原因的SNPの探索を行う。さらにSNPの機能的影響（発現、シグナル伝達など）を検討する。
２.最近、中国人集団において関節リウマチ(RA)との関連が報告されたLILRA3の6.7kb欠失多型の検討を日本人RAについて検討するとともに、SLE、全身性強皮症、ANCA関連血管炎との関連も検討する。また、LILRA3には欠失のほかに機能欠損多型も存在することから、その多型についても解析を行い欠失および機能欠損の膠原病への寄与を検討する。
3.そのほかのLILR遺伝子について、SLE、RA、強皮症、血管炎を対象とした疾患関連研究を順次進めていく。

次年度の研究費の使用計画

タグSNPの解析の後、検出された疾患関連SNPと連鎖不平衡にあるSNPを多数解析する（fine mapping）予定であったが、replication studyにより関連の確認を行った後に、fine mapping を行う方針に変更した。replication studyは、所属研究室以外の研究者との共同研究のため時間を要する。本年度はfine mappingまで至らなかったため、その分の費用が残っている。
LILRA4-LAIR1領域のfine mappingおよびリシークエンシング、その他のLILR遺伝子の関連解析を行うための、試薬代、消耗品代として約100万円、関連SNPの機能解析のための費用として、約60万円を使用する。そのほか、国内外での学会発表のための出張費として約30万円、 論文掲載料として約10万円を使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Association of IRF5 polymorphism with MPO-ANCA-positive vasculitis in a Japanese population. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aya Kawasaki, Naoya Inoue, Chihiro Ajimi, Ken-ei Sada, Shigeto Kobayashi, Hidehiro Yamada, Hiroshi Furukawa, Takayuki Sumida, Shigeto Tohma, Nobuyuki Miyasaka, Seiichi Matsuo, Shoichi Ozaki, Hiroshi Hashimoto, Hirofumi Makino, Masayoshi Harigai, Naoyuki Tsuchiya.
  • 雑誌名: Genes and Immunity 巻: 14 ページ: 527～529
  • DOI: 10.1038/gene.2013.45
  • 査読あり
• [学会発表] Association of functional polymorphisms in IRF2 with systemic lupus erythematosus in a Japanese population.
  • 著者名/発表者名: Aya Kawasaki, Hiroshi Furukawa, Nao Nishida, Eiji Warabi, Yuya Kondo, Satoshi Ito, Isao Matsumoto, Makio Kusaoi, Akiko Suda, Shouhei Nagaoka, Keigo Setoguchi,Tatsuo Nagai, Shunsei Hirohata, Katsushi Tokunaga, Yoshinari Takasaki, Hiroshi Hashimoto, Takayuki Sumida, Shigeto Tohma, Naoyuki Tsuchiya
  • 学会等名: ACR/ARHP 2013 Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center (San Diego, USA)
• [学会発表] IRF2 機能的多型と全身性エリテマトーデスの関連
  • 著者名/発表者名: 川崎 綾、古川 宏、西田 奈央、蕨 栄治、近藤 裕也、伊藤 聡、松本 功、草生 真規雄、須田 昭子、長岡 章平、瀬戸口 京吾、永井 立夫、廣畑 俊成、徳永 勝士、高崎 芳成、橋本 博史、住田 孝之、當間 重人、土屋 尚之
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第58回大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県）
• [備考] 筑波大学分子遺伝疫学研究室
  • URL: http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/publicmd/GE/