| 研究課題/領域番号 |
25461469
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
吉川 賢忠 東京大学, 医科学研究所, 助教 (70396878)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 肺高血圧症 / 心臓リモデリング / 膠原病 / HEXIM1 |
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| 研究概要 |
膠原病性肺高血圧症（膠原病性PH）は、非可逆的右心肥大に引き続く致死性の右心不全を発症するいまなお予後不良の疾患である。現行治療の中心である免疫抑制療法や肺血管拡張療法では効果が不十分であり新規治療法の開発が強く望まれている。核蛋白質HEXIM1は転写伸長反応促進因子P-TEFbの活性化を抑制する分子であり、心肥大を抑制性に制御する可能性が示唆されている。申請者らは、HEXIM1は培養心筋細胞における、エンドセリン1誘導性の心肥大関連遺伝子の発現や細胞肥大を抑制することを明らかにし、さらに、心筋選択的HEXIM1-Tg（HEX-CTg）マウスは、低酸素飼育によるPH―右心肥大形成を抑制することをも明らかにした。そこで、膠原病性PH-右心肥大-右心不全病態におけるHEXIM1の意義を詳細に解明し、HEXIM1を標的とした右心肥大制御に基づいた新規膠原病性PH治療法開発の分子基盤を構築することを目的とした。既に確立した「低酸素誘導性PHモデルマウス」における右心肥大誘導に対するHEXIM1の影響を詳細に解析するため、野生型、HEX-CTgに加え、HEXIM1のP-TEFb抑制活性を消失したHEXdNLS-CTgマウスを作製・飼育し、解析を進めた。いずれのマウスおいてもPHは誘導されたが、おのおのの生存期間には有意な差は認められなかった。野生型では右心肥大、右心不全傾向が誘導されたが、HEX-CTgでは誘導されず、HEXdNLS-CTgでは誘導された。これらの結果はHEXIM1によるPHに伴う右心肥大誘導抑制作用がP-TEFb抑制作用に依存していることを示唆するものと考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
低酸素誘導性PHモデルにおける右心肥大誘導が不十分な個体が多い。このため、野生型マウスと遺伝子改変マウスとの対比データの信頼度が低く、再実験中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
低酸素誘導性PHモデルを用いたHEXIM1の役割の詳細な解析を進めるとともに、in vitro実験や他のマウスモデルである「ブレオマイシン誘導性肺線維症-PHモデル」の確立をすすめる。
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