| 研究実績の概要 |
当研究室は転写因子Egr2を特異的に発現するCD4陽性CD25陰性LAG3陽性 制御性T細胞(以下、LAG3 Treg)を同定し(PNAS. 106:13974,2009)、EGR2は自己抗体産生を特徴とする代表的難治性自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)の疾患感受性遺伝子であることを報告している(Hum.Mol.Genet.19:2313,2010)。本課題ではLAG3 Tregの機能解析を通じて、自己抗体産生制御におけるEgr2の役割りを解明することを目的とした。
本課題において申請者は、LAG3 TregがTGF-β3産生を介してB細胞を制御することを同定し、初めてTGF-β3による免疫抑制作用を明らかにした。LAG3 Tregは、Egr2およびFas発現依存性にTGF-β3を産生した。両遺伝子がSLEの疾患感受性遺伝子でもあることから、SLEモデルマウスにpCAGGS-TGF-β3を投与し治療実験を行い、TGF-β3がSLE様病態を強力に改善することを示した。さらに、TGF-β3によるB細胞抑制メカニズムに関しても詳細な検討を行い、TGF-β3がB細胞機能に重要な、Syk, STAT6, NF-κBを抑制することを明らかにした。LAG3 TregはPD-1リガンドであるPD-L1を高発現するが、B細胞上のPD1発現がTGF-β3によるアポトーシス誘導に必要であることより、LAG3 TregはTGF-β3産生および、PD1-PD-L1相互作用を介してB細胞を制御すると考えられた。本知見はNat. Commun. 6:6329, 2015にて発表し、第59回日本リウマチ学会総会ではInternational Workshop Awardを受賞するなど高く評価された。
上述の如く、Egr2による自己免疫疾患制御機構を解明することで本課題における目的を達成した。
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