研究課題
多剤耐性菌に対する新規治療薬の開発は喫緊の課題となっており、細菌クオラムセンシング（QS:細胞密度依存的）機構を阻害するQS阻害剤が注目されている。本研究課題では、先進的リアルタイムイメージング法による実験モデル系と分子生物学的手法を駆使して、QS阻害剤の作用機序解明を目指し研究を行った。QS阻害剤として見出された新規化合物は、異なったメカニズムにより耐性を示す緑膿菌臨床分離株３株に対し、カルバペネム系抗菌薬のビアペネム、キノロン系のレボフロキサシン、アミノグリコシド系のトブラマイシンを併用することで、それぞれの抗菌薬による殺菌効果の増強に寄与していることが確認された。さらにこの作用メカニズムを明らかにするためにRT-PCRにより遺伝子発現の変動を解析したところ、この化合物はQSのオートインデューサーのアナログではあるが、QS阻害効果はほとんど無いことが確認された。しかし、RNAポリメラーゼσ因子の１つであるrpoS遺伝子を有意に抑制していることが明らかになった。ウェスタンブロットによる解析でもRpoSタンパク質を明らかに抑制していた。そこで、rpoS遺伝子の欠損株やプラスミドによる過剰発現株を作製し、殺菌試験を行ったところ、rpoS遺伝子は抗菌薬抵抗性に関与していることが確認された。本研究により、緑膿菌QSオートインデューサーの新規アナログは、rpoS遺伝子を抑制することにより、抗菌薬の殺菌効果を高めていることが判明し、新たな感染症治療薬のリード化合物になる可能性を秘めていることが明らかとなった。
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すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 3件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (4件)
J Med Invest
巻: 64 (1, 2) ページ: 101-109
10.2152/jmi.64.101.
J Antimicrob Chemother
巻: 印刷中 ページ: 印刷中
10.1093/jac/dkx132
Antimicrob Agent Chemother
10.1128/AAC.02587-16
