薬剤耐性アスペルギルスの耐性機序解明と病原因子制御による新治療戦略の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461515
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 泉川 公一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (20404212)
• 研究分担者: 宮崎 泰可 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 講師 (60448496) ; 田代 将人 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (20713457) ; 高園 貴弘 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 助教 (30716569)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: アスペルギルス / 薬剤耐性 / 病原性 / CYP51A / MUC5AC

研究実績の概要

本研究は、アスペルギルスの薬剤耐性機序の解明と耐性獲得阻止法の開発、ならびに病原因子の制御による新治療戦略の開発を行うことを目的としている。
①アゾール系抗真菌薬感受性株、耐性株の病原性確認とアゾール系抗真菌薬に対するin vivoでの感受性検討、②in vivo、in vitroにおける耐性化誘導能に関する検討、③耐性化の機序解明と耐性化抑制に関する検討、④マクロライド系薬による病原因子制御の可能性について研究を行った。
①アゾール系抗真菌薬耐性株、感受性株を用いて、侵襲性肺アスペルギルス感染マウスモデルに感染させ、イトラコナゾール(ITCZ)を種々の濃度で吸入させて治療した場合、低濃度では感受性株で耐性株に比較してマウスの生存率が向上したが、高濃度の吸入では、耐性株も感受性株と同様に、マウスの生存率が向上した。マウス肺内でのITCZの濃度を測定した結果、高濃度吸入した場合にITCZの最小発育阻止濃度を上回る濃度に到達することが確認できた。アゾール系抗真菌薬の吸入療法の有用性を証明した。
②③慢性肺アスペルギルス症マウスモデルについて、非結核性抗酸菌を先行感染させ、その後にアスペルギルスを感染させる共感染モデルを作成した。非結核性抗酸菌症が先行すると、アスペルギルスがより長期間感染することが確認された。in vitroにおいて、低濃度のアゾール系抗真菌薬をアスペルギルスに暴露し続けると薬剤に対する感受性が低下した。アゾール系抗真菌薬の標的部位であるCYP51Aの変異は認められず、他の耐性機序の存在が明らかとなった。
④in vitroで気管支上皮細胞であるH292細胞を用いて、アスペルギルスのムチンMUC5AC産生能とマクロライド系薬による産生抑制について検討した。本薬がムチン産生を抑制することをELISA法で確認し、アスペルギルス症の治療の選択肢の一つになることを証明しえた。

研究成果

• [雑誌論文] Toll-like receptor 4 agonistic antibody promotes host defense against chronic Pseudomonas aeruginosa lung infection in mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Iwanaga N, Seki M, Fukudome K, Oshima K, Miyazaki T, Izumikawa K, Yanagihara K, Miyazaki Y, Mukae H, Kohno S.
  • 雑誌名: Infect Immun 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pseudomonas aeruginosa bacteremia among immunocompetent and immunocompromised patients: relation to initial antibiotic therapy and survival. (2016)
  • 著者名/発表者名: Migiyama Y, Yanagihara K, Kaku N, Harada Y, Yamada K, Nagaoka K, Morinaga Y, Akamatsu N, Matsuda J, Izumikawa K, Kohrogi H, Kohno S.
  • 雑誌名: Jpn J Infect Dis 巻: 23 ページ: 91-96
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2014.573.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A mortality prediction rule for non-elderly patients with community-acquired pneumonia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Fushimi K, Takazono T, Kurihara S, Miyazaki T, Tsukamoto M, Yanagihara K, Mukae H, Tashiro T, Kohno S, Izumikawa K.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 16 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1186/s12890-016-0199-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel method for rapid detection of Streptococcus pneumoniae antigens in blood. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, Kubo T, Ehara N, Nakano R, Matsutake T, Ishimatu Y, Tanaka Y, Akamatsu S, Izumikawa K, Kohno S.
  • 雑誌名: J Infect Chemother. 巻: 22 ページ: 143-148
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2015.12.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in chronic pulmonary aspergillosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa K
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 54 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2015.10.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The risk factors for developing of chronic pulmonary aspergillosis in nontuberculous mycobacteria patients and clinical characteristics and outcomes in chronic pulmonary aspergillosis patients coinfected with nontuberculous mycobacteria. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeda K, Imamura Y, Takazono T, Yoshida M, Ide S, Hirano K, Tashiro M, Saijo T, Kosai K, Morinaga Y, Nakamura S, Kurihara S, Tsukamoto M, Miyazaki T, Tashiro T, Kohno S, Yanagihara K, Izumikawa K.
  • 雑誌名: Med Mycol 巻: 54 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1093/mmy/myv093.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Post-operative infection of endoscopic submucosal dissection of early colorectal neoplasms: a case-controlled study using a Japanese database (2016)
  • 著者名/発表者名: Muro T, Higuchi N, Imamura M, Nakagawa H, Honda M, Nakao K, Izumikawa K, Sasaki H, Kitahara T.
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical characteristics and risk factors of enterococcal infections in Nagasaki, Japan: a retrospective study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kajihara T, Nakamura S, Iwanaga N, Oshima K, Takazono T, Miyazaki T, Izumikawa K, Yanagihara K, Kohno N, Kohno S.
  • 雑誌名: BMC Infect Dis 巻: 15 ページ: 426-426
  • DOI: 10.1186/s12879-015-1175-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] International expert opinion on the management of infection caused by azole-resistant Aspergillus fumigatus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Verweij PE, Ananda-Rajah M, Andes D, Arendrup MC, Bruggemann RJ, Chowdhary A, Cornely OA, Denning DW, Groll AH, Izumikawa K, Kullberg BJ, Lagrou K, Maertens J, Meis JF, Newton P, Page I, Seyedmousavi S, Sheppard DC, Viscoli C, Warris A, Donnelly JP
  • 雑誌名: Drug Resist Updat 巻: 21-22 ページ: 30-40
  • DOI: 10.1016/j.drup.2015.08.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrolides promote CCL2-mediated macrophage recruitment and clearance of nasopharyngeal pneumococcal colonization in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga N, Nakamura S, Oshima K, Kajihara T, Takazono T, Miyazaki T, Izumikawa K, Yanagihara K, Sugawara A, Sunazuka T, Omura S, Kohno S
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 212 ページ: 1150-1159
  • DOI: 10.1093/infdis/jiv157.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effect of intravenous peramivir, compared with oral oseltamivir, on the outcome of post-influenza pneumococcal pneumonia in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Nakamura S, Seki M, Iwanaga N, Kajihara T, Kitano M, Homma T, Kurihara S, Imamura Y, Miyazaki T, Izumikawa K, Kakeya H, Yanagihara K, Kohno S
  • 雑誌名: Antivir Ther 巻: 20 ページ: 11-19
  • DOI: 10.3851/IMP2744.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci obtained from sterile specimens. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Izumikawa K, Ashizawa N, Narukawa M, Yamamoto Y.
  • 雑誌名: Diagn Microbiol Infect Dis 巻: 81 ページ: 71-75
  • DOI: 10.1016/j.diagmicrobio.2014.09.019.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of pulmonary cryptococcosis in non-HIV patients in Japan (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Kakeya H, Izumikawa K, Miyazaki T, Yamamoto Y, Yanagihara K, Mitsutake K, Miyazaki Y, Maesaki S, Yasuoka A, Tashiro T, Mine M, Uetani M, Ashizawa K
  • 雑誌名: J Infect Chemother 巻: 21 ページ: 23-30
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2014.08.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Utility of a sputum antigen detection test in pneumococcal pneumonia and lower respiratory infectious disease in adults (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukushima K, Nakamura S, Inoue Y, Higashiyama Y, Ohmichi M, Ishida T, Yoshimura K, Sawai T, Takayanagi N, Nakahama C, Kakugawa T, Izumikawa K, Aoki N, Nishioka Y, Kosaka O, Kohno S.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 54 ページ: 2843-28530
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.4082.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] artial lung resection of supernumerary tracheal bronchus combined with pulmonary artery sling in an adult: report of a case (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Yamasaki N, Tsuchiya T, Matsumoto K, Hayashi H, Izumikawa K, Izumikawa K, Nagayasu T
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg 巻: 63 ページ: 173-176
  • DOI: 10.1007/s11748-013-0287-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Chronic Cavitary Pulmonary Aspergillosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa K
  • 学会等名: 26th ECCMID
  • 発表場所: アムステルダム(オランダ）
  • 年月日: 2016-04-09 – 2016-04-09
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The burden of serious fungal diseases in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa K, Tashiro M, Takazono T, Kurihara S, Saijo T, Yamamoto K, Imamura Y, Miyazaki T, Tsukamoto M, Yanagihara K, Mukae H, Kohno S, Denning DW.
  • 学会等名: 7th Advances in Aspergillus and Aspergillosis
  • 発表場所: マンチェスター(英国）
  • 年月日: 2016-02-23 – 2016-02-23
  • 国際学会
• [学会発表] Selection of antifungals for initial maintenance therapy of chronic pulmonary aspergillosis: a longitudinal analysis (2016)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Takazono T, Saijo T, Yamamoto K, Imamura Y, Miyazaki T, Kakeya H, Ando T, Ogawa K, Kishi K, Tokimatsu I, Hayashi Y, Fujiuchi S, Yanagihara K, Ichihara K, Kohno S, Izumikawa K.
  • 学会等名: 7th Advances in Aspergillus and Aspergillosis
  • 発表場所: マンチェスター(英国）
  • 年月日: 2016-02-23 – 2016-02-23
  • 国際学会
• [学会発表] カルバペネム耐性腸内細菌科細菌によるアウトブレイク対応の実際 (2016)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第31回日本環境感染学会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都府・京都市）
  • 年月日: 2016-02-19 – 2016-02-19
• [学会発表] カルバペネム耐性菌感染症のアウトブレイクを経験して (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 耐性菌シンポジウム2015
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-12-19 – 2015-12-19
• [学会発表] 術後肺炎予防・診断・治療の最前線 「原因菌診断」 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第28回日本外科感染症学会
  • 発表場所: 名古屋東急ホテル(愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-12-02 – 2015-12-02
• [学会発表] 肺真菌症 Up to date ～アスペルギルス～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第64回日本感染症学会東日本地方会学術集会・第62回日本化学療法学会東日本支部総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-22
• [学会発表] 多様化する感染症とその対策 ～長崎大学病院の事例より見えてくるもの～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第58回日本感染症学会中日本地方会学術集会・第85回日本感染症学会西日本地方会学術集会・第63回日本化学療法学会西日本支部総会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂(奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-16
• [学会発表] 真菌感染症における感染制御の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第59回 日本医真菌学会
  • 発表場所: ホテルさっぽろ芸文館(北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
• [学会発表] 慢性肺アスペルギルス症を対象とした予後調査後ろ向き研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第9回アスペルギルス研究会
  • 発表場所: 日本赤十字社医療センター福祉総合センター（東京都・渋谷区）
  • 年月日: 2015-10-09 – 2015-10-09
• [学会発表] 名古屋 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第125回日本結核病学会東海地方会・第107回日本呼吸器学会東海地方会・第10回日本サルコイドーシス肉芽腫性疾患学会中部支部会
  • 発表場所: 名古屋市中小企業振興会館(愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-06-14 – 2015-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] The Pathogenesis of Chronic Pulmonary Aspergillosis and Azole Resistance (2015)
  • 著者名/発表者名: Izumikawa K
  • 学会等名: The 12th NUS Nagasaki Joint Symposium
  • 発表場所: シンガポール（シンガポール）
  • 年月日: 2015-06-11 – 2015-06-11
  • 国際学会
• [学会発表] 2013年度 Mycoplasma pneumoniaeによる15歳以上 急性呼吸器感染症に対するクラリスロマイシンの有効性検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一、門田淳一、田中裕士、松瀬厚人、宮下修行、尾内一信、河野 茂
  • 学会等名: 第42回日本マイコプラズマ学会
  • 発表場所: 慶應義塾大学薬学部（東京都・港区）
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-22
• [学会発表] 明日から役立つ呼吸器感染症治療戦略 マイコプラズマ感染症の第一選択薬は？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-19 – 2015-04-19
• [学会発表] 移植医療における感染症マネジメント (2015)
  • 著者名/発表者名: 泉川公一
  • 学会等名: 第89回日本感染症学会
  • 発表場所: 京都国際会議場(京都府・京都市）
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-16
• [図書] 呼吸器領域における深在性真菌症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田代将人, 泉川公一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 先端医療技術研究所