| 研究課題/領域番号 |
25461534
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
宗形 光敏 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (30312573)
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| 研究分担者 |
児玉 浩子 帝京大学, 医学部, 教授 (00093386)
菊池 敦生 東北大学, 大学病院, 助教 (30447156)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | Menkes病 / Macular mouse |
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| 研究概要 |
Menkes病は銅トランスポーター(ATP7A)の遺伝子異常による重篤な疾患である。銅の消化管における吸収、血液脳関門の通過、細胞内小器官への移行など生体内の様々なレベルで銅の送達に障害が生じており、これを克服して体内各所に銅を供給する手段が望まれている。本申請研究は、Menkes病モデル動物であるmacular mouseに様々な有機銅錯体を投与し、治療に有効である構造を見出すことを目的とする。これまでの我々検討から、bis(tiosemicarbazone)銅錯体が有望であると考え、いくつかの誘導体を準備した。投与法については、すべての化合物を水溶液の形に調製するのは困難であったため、standard suspension vehicle (SSV)を用いて懸濁液とし、経口投与によるスクリーニングを行った。２５年度の研究結果として、
１）懸濁液による経口投与により、bis(tiosemicarbazone)銅錯体の一部でmacular mouseに生存例が得られた。臨床の場でも、ヒスチジン銅の皮下注射に代わる経口可能な銅製剤の要望は強く、経口投与ルートの可能性がひらかれたことは意義がある。
２）bis(tiosemicarbazone)銅錯体の中で、酸化還元電位が高く還元されやすい錯体で高い効果が得られた。今後はこの条件を満たす化合物を選択して検討する。
３）高い脂溶性を維持した錯体で生存例が得られたが、親水性の基を導入して水溶性を高めた錯体では、これまでのところ生存例がえられていない。高い脂溶性を保って細胞膜透過性を維持しながら製剤化する必要が示唆された。
４）銅錯体の投与は、マウスの生後１ケ月まで行ったが、その後は投与を行わなくとも長期に亘って生存した。生後早期の銅の供給が重要であることと、１ケ月以降から機能する何らかの銅輸送の代償機構の存在が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
H25年度では、経口投与を行うための、製剤調製法、および投与手技の確立、macular mouseの生存に有効なbis(tiosemicarbazone)銅錯体の選別までを達成することができた。計画では、選別した銅錯体投与後、macular mouseの主要臓器から組織を採取し、銅濃度、銅依存性酵素活性を測定する予定であったが、現在、統計的検討にたる例数の測定に至っていない。
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| 今後の研究の推進方策 |
H25年度では、経口投与でmacular mouseを生存させるbis(tiosemicarbazone)銅錯体を見出すことができた。H26年度は、計画に沿って、銅錯体投与後の組織サンプルから、銅濃度および銅依存性酵素活性の測定を行いたい。また、高度な脂溶性をたもったまま、体内への吸収効率を高める製剤上の工夫を検討したい。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
平成25年度実施予定であった組織サンプルの銅濃度および生化学計測（cytochrome oxidase活性等）が予定数に及ばず、計上していた試薬類の購入に至らなかった。
平成25年度に実施予定であった組織サンプルの銅濃度および生化学計測（cytochrome oxidase活性等）の残りを２６年度前半に持ち越し実施する。必要な試薬等は２５年度からの持ち越し分を充当する。
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