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2014 年度 実施状況報告書

ライソゾーム病におけるオートファジーの病態解明と治療薬スクリーング法の開発研究

研究課題

研究課題/領域番号 25461543
研究機関大阪大学

研究代表者

酒井 規夫  大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30314313)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードオートファジー / クラッベ病 / ムコリピドーシス / シャペロン
研究実績の概要

ライソゾーム病の一つであるクラッベ病に関して、患者皮膚線維芽細胞を用いて、オートファジーに関する因子の解析を、Western、免疫染色で行い、軽度オートファジーの亢進を認めた。また、6種類の患者変異を発現したCOSI細胞において、酵素活性、Western blotによる解析を行い、変異による変化をタンパクレベル、活性レベルで解析した。またこの変化がシャペロン候補物質NOEVによりどのような影響を受けるかを解析した。その結果、NOEVの効果により変異タンパク質の安定性が著しく改善し、タンパク質の量が増加し、酵素活性が軽度上昇した。この乖離はNOEVの阻害によるものか、変異タンパクの運搬の問題によるものか、今後解析の予定である。
また、ムコリピドーシスの患者細胞において、オートファジーの亢進はすでに確認しているため、現在モデルマウスとして、日本人に最も多い変異R1189Xのノックインマウスとノックアウトマウスを作出した。このマウスの解析を行っているが、ノックインマウスは胎性致死になるようで確認できず、ノックアウトマウスの方もホモで出生する確率は大変低く、胎性致死になる可能性が高いことが確認された。現在少数の出生マウスにおける解析を行っている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

モデルマウスの作成において、胎性致死になる可能性が高く、生仔を得ることが困難であり、十分な解析マウスを得ることが困難であるため。

今後の研究の推進方策

細胞を使った実験についてはオートファジーの解析を継続し、モデルマウスについては更に妊娠マウスを増やすことにより生仔を更に集める予定である。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Late-onset Krabbe disease is predominant in Japan and its mutant precursor protein undergoes more effective processing than the infantile-onset form2014

    • 著者名/発表者名
      Hossain MA, Otomo T, Saito S, Ohno K, Sakuraba H, Hamada Y, Ozono K, Sakai N
    • 雑誌名

      Gene.

      巻: 534 ページ: 144-154

    • DOI

      10.1016/j.gene.2013.11.003

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Efficacy of deep brain stimulation in an adolescent patient with DYT11 myoclonus-dystonia2014

    • 著者名/発表者名
      2.Kimura Y, Mihara M, Kawarai T, Kishima H, Sakai N, Takahashi M and Mochizuki H
    • 雑誌名

      Neurology and Clinical Neuroscience

      巻: 2 ページ: 57-59

    • DOI

      10.1111/ncn3.75

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] クラッベ病に対するケミカルシャペロン2014

    • 著者名/発表者名
      酒井規夫、ホセイン モハマッド・A
    • 学会等名
      第59回日本人類遺伝学会
    • 発表場所
      船堀
    • 年月日
      2014-11-19 – 2014-11-22
  • [学会発表] Chemical chaperone treatment for galactosialidosis: chaperone effect of NOEVon β-galactosidase activities in galactosialidosis fibroblasts2014

    • 著者名/発表者名
      M A Hossain, K Higaki, M Shinpo, E Nanba, Y Suzuki, M Alfadhel, K Ozono, N Sakai
    • 学会等名
      SSIEM
    • 発表場所
      ウイーン、オーストリア
    • 年月日
      2014-09-02 – 2014-09-05

URL: 

公開日: 2016-05-27  

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