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ダウン症候群は約330個の遺伝子をコードする21番染色体のトリソミーが原因となり、多彩な合併症を呈する。しかしどの遺伝子群がどのようなメカニズムで病態に作用しているのか不明である。本研究ではとくに発症頻度の高い一過性骨髄異常増殖症（TAM）に注目し、その病態形成に関わる21番染色体上の病態責任領域／遺伝子の同定を目的とする。昨年度はダウン症児および健常児の臍帯血由来の疾患特異的iPS細胞を樹立し、TALE Nucleaseをもちいたゲノム編集技術の確立を行った。
2年目にあたる本年度においては、まず21番染色体の本数とGATA1変異の型に基づく多種類のヒトiPS細胞を作成し、TAMの病態解析モデルの作成を試みた。具体的には、「21番染色体が2本あるいは3本」×「GATA1変異が正常、短縮型、欠失型」の組み合わせによる6種類のiPS作成である。TALEN技術に加えて、さらに切断効率の高いPlatinum TALENを用いることにより、これら6種類のiPS細胞を作成することに成功した。これらの細胞を血球分化誘導することにより、トリソミーそのものに造血亢進作用があること、赤芽球系分化にはGATA1 full lengthが必須であること、GATA1 short formが存在すると巨核芽球系分化に異常が生じることなどが判明してきた。
現在さらに21番染色体上の原因責任領域を同定すべくゲノム編集を進めている。
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