| 研究課題/領域番号 |
25461560
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
三橋 隆行 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80338110)
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| 研究分担者 |
小崎 健次郎 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30234743)
高橋 孝雄 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80171495)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 神経発生 / 細胞周期 / エピジェネティクス / メチル化 |
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| 研究実績の概要 |
高次脳機能の中枢である大脳皮質の発生は、遺伝プログラムに従い進行しつつ環境因子により影響されることが予想されている。近年、DNA塩基配列の変化を伴わない遺伝子発現メカニズムの異常が知的障害を合併する先天奇形症候群の病態メカニズムとして注目されている。本研究では過成長・悪性腫瘍の合併・精神発達遅滞を主徴とするSotos症候群の原因であるヒストンメチル基転移酵素NSD1の機能異常に着目し、大脳皮質を形成する神経幹細胞の細胞分裂を促進する可能性について検討した。
本年度は、昨年度作成したNSD1蛋白発現量を減少させうるマイクロRNAを産生可能なプラスミドをもとに、TRE-NSD1RNAiトランスジェニックマウスを作成した。本トランスジェニックマウスは、tetOを含むテトラサイクリン応答エレメント（TRE）の制御下で、rtTA・ドキシサイクリン共存下でNSD1RNAi転写産物を発現する。神経前駆細胞特異的な発現が知られているnestin蛋白の転写調節領域制御下でrtTAを発現するnestin-rtTAトランスジェニックマウスと本トランスジェニックマウスを交配すると、ドキシサイクリンが存在する時期特異的に神経前駆細胞にのみNSD1蛋白を減少させることが可能である。しかし、トランスジェニックマウスが1ラインしか得られず、かつ得られた1ラインにおいてNSD1蛋白を減少させることができなかった。原因として、何等かの理由でNSD1RNAi転写産物が非誘導的に発現し、NSD1発現量の減少が受精卵の発生に悪影響を与えた可能性が考えられた。今後別の方法で仮説検証可能な遺伝子改変マウスを作成する計画である。
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