| 研究課題/領域番号 |
25461580
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
高木 正稔 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (10406267)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 毛細血管拡張性運動失調症 / T細胞受容体 / 染色体転座 |
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| 研究実績の概要 |
ATM欠損マウスのを用いたin vivoの解析、OP9-DLL1細胞を使用した、in vitroでの野生型、ATM欠損マウスの造血幹細胞分化誘導実験を行った。従来ATM欠損細胞は胸腺でのT細胞分化においてDP期でのT細胞受容体α鎖再構成に異常があるとされてきた。今回、われわれの研究から、DP期のみならず、より早期のDN期での細胞分化が障害されていることが明らかになった。これはT細胞受容体δ再構成の停滞に起因している子明らかとなった。AT患者の末梢血で観察されるT細胞受容体α鎖を含んだ染色体転座は、従来から考えられていたT細胞受容体α鎖再構成の障害のみならず、DN期で起こるT細胞受容体δ鎖の再構成の失敗に起因し、ここでの染色体断裂が残存したまま細胞増殖することにより、T細胞受容体β鎖の再構成の際に染色体転座につながると考えられた。こういったT細胞の分化障害が腫瘍化にどのように寄与するか、慢性骨髄性白血病モデルマウスであるp210BCR/ABLトランスジェニックマウスとATM欠損マウスを交配し、白血病の急性転化がATMがヘテロに欠損することによって加速されることが明らかとなった。このことはATMのハプロの機能不全で発がん感受性が規定されていることが示唆され、毛細血管拡張性運動失調症保因者に疫学的に観察される、高発がん性を生物学的に裏付けることができた。本研究からん抑制分子としてのATMの機能と一般に存在するATMの遺伝的多型を持つ人、および発がん感受性との関連を明らかにする糸口となると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申さ血管拡張性運動失調症における染色体転座の一つの機構を明らかにし、腫瘍化との関連を説明できた。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの研究で一定の成果を挙げられた、これら研究から派生的得られたいくつかのデータがあり、今後、新たな研究へ展開できる可能性が考えられた、これらデータの解析を進め新たな研究テーマの書いたにつなげていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
細胞培養実験が中心となり、マウスを用いた実験が計画より遅れいているため、動物実験にかかわる費用が、あまりかからなかったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
前年度より引き続いて行われる動物実験に充当する。
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