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自己炎症症候群は、自然免疫系を制御する分子群の遺伝子異常により自然免疫系が過剰に活性化することが病態であると考えられている。我々は、発熱、結節性紅斑、脂肪萎縮などを特徴とする新規自己炎症症候群 (JASL)を見いだし、免疫プロテアソームの構成分子の一つであるPSMB8の遺伝子異常を同定した。この発見は、免疫プロテアソームの機能破綻が自己炎症病態に関与するという新たな視点をもたらしたが、その分子機構は明らかにされていない。以上の背景から、本研究では、JASL罹患者と同変異を持つ遺伝子改変マウスを樹立し、炎症を誘導する主要な分子を明らかにするとともに、PSMB8の遺伝子変異が免疫プロテアソームの機能を低下させる分子メカニズムを明らかにすることを目指している。
研究計画に従い、(1) JASL罹患者と同じPsmb8遺伝子変異をもつノックインマウス及びMHCクラスIIプロモーター下に変異Psmb8を高発現するトランスジェニックマウスを樹立し、経時的に免疫担当細胞の数、血清中の各種サイトカイン、抗体価を測定し炎症応答の有無を検討した。その結果、若年齢の遺伝子改変マウスでは、表現型に有意な差は見られなかったため、老齢マウスを作製し、表現型の差を検討中である。(2)二系統の遺伝子改変マウスの脾臓細胞を分離し、Tリンパ球、Bリンパ球、樹状細胞、マクロファージの活性化マーカーについて検討したが、若年齢の遺伝子改変マウスでは表現型に有意な差は見られなかったため、老齢マウスを用いて検討中である。(3)ノックインマウスの経時的な体重変化および動物用CTを用いて脂肪量を測定したところ、コントロールマウスに比べて脂肪量は少ない傾向であった。また、ノックインマウスでは脂肪前駆細胞数の低下が観察され、脂肪細胞の分化異常が脂肪萎縮症の原因になっていると考えられた。
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