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2013 年度 実施状況報告書

ゲノム情報および遺伝子発現に基づく小児Ph染色体陽性白血病の創薬標的候補探索研究

研究課題

研究課題/領域番号 25461608
研究種目

基盤研究(C)

研究機関慶應義塾大学

研究代表者

嶋田 博之  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80265868)

研究分担者 嶋 晴子  慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80424167)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード慢性骨髄性白血病 / フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 / IKZF1遺伝子 / ゲノム解析 / トランスクリプトーム解析
研究概要

本研究目的は、小児Ph 染色体陽性白血病細胞の特性を多角的に明らかにし、創薬・診断・予後判定等の標的候補探索を行ない、その成果を小児Ph 染色体陽性白血病細胞の発症機構解明や新規診断・治療法開発に応用することである。
本年度は計画通り、JPLSGで実施中の臨床研究に登録した患者から小児Ph+ALLおよび小児CMLの試料の収集を行った。ゲノム解析として、小児Ph+ALL40例を対象にMLPA法によるIKZF1欠失の解析を行った。年齢は中央値6.5歳(2歳~15歳)、男31例、女9例。40例中、IKZF1欠失を認めた症例は31例(78%)であり、IKZF1欠失あり群となし群(9例)に分けて、IKZF1欠失の有無と予後との関連を検証した。その結果、4年生存率は、IKZF1欠失なし群が100%であったのに対し、IKZF1欠失あり群は71%だった(P=0.0989)。また4年無イベント生存率(EFS)はIKZF1欠失なし群が89%であったのに対し、IKZF1欠失あり群は42%と有意(P=0.0345)に低かった。EFSの多変量解析では、IKZF1欠失あり(相対リスク8.89)とプレドニゾロン反応性不良(相対リスク3.58)が独立した予後不良因子となった。さらに、IKZF1欠失あり群をドミナント・ネガティブおよび両アレル欠失による機能消失型(21例)とハプロ不全型(10例)に分けて予後を検討した結果、4年無病生存率(DFS)率はハプロ不全型が75%であったのに対し、機能消失型は39%と有意(P=0.0189)に予後不良であった。4年生存率もハプロ不全型が90%であったのに対し、機能消失型は62%で予後不良の傾向を認めた(P=0.0555)。これらの結果より、Ph+ALLが難治性であるのはPh染色体の形成よりも、予後不良因子であるIKZF1欠失の頻度が高いこと、とくに機能不全型の頻度が高いこと(欠失例のうち68%)が原因と考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

倫理面による実施計画書作成の遅れから、次世代シークエンスによるゲノム解析、エピゲノム解析、トランスクリプトーム解析が遅れている。

今後の研究の推進方策

本年度中に、既に保管されているJPLSG Ph+ALL04臨床試験に登録された小児Ph染色体陽性ALL細胞から抽出したゲノムDNAおよびRNAを用いて、マイクロアレイによるゲノムコピー数の解析および網羅的な遺伝子発現解析、および次世代シークエンサーによる付加的キメラ遺伝子の同定を行う。既に保管されているJPLSG CML08臨床研究に登録された小児CML細胞から抽出したゲノムDNAおよびRNAを用いて、同様の解析を行う。さらに、臨床データを比較することにより予後因子の検討を行う。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2014

すべて 学会発表 (1件)

  • [学会発表] 小児フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(Ph+ALL)におけるIKZF1遺伝子欠失と予後との関連2014

    • 著者名/発表者名
      嶋田博之、佐藤 篤、河崎裕英、松本公一、加藤 格、児玉祐一、加藤啓輔、工藤寿子、齋藤明子、足立壮一、堀部敬三、水谷修紀、真部淳
    • 学会等名
      日本造血細胞移植学会総会
    • 発表場所
      沖縄
    • 年月日
      20140307-20140309

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公開日: 2015-05-28  

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