| 研究実績の概要 |
培養ヒトメサンギウム細胞 (MCs)でToll様受容体 (TLR)3を起点とする炎症経路群検討の一環として，interferon-stimulated gene (ISG)15と炎症性ケモカイン CXCL1の発現の意義を検討した。
既報に従い，polyinosinic-polycytidylic acid (poly IC)による MCsでのISG15の発現と炎症経路群 (TLR3/IFN-β/ISG56/melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5)/CXCL10)に関わる意義を，次に重症度の異なる腎炎の腎生検組織での ISG15の発現を免疫染色で検討した。同様に poly ICで誘導される CXCL1の発現と腎組織における染色性を確認した。
【結果】MCsにおいて，poly IC刺激は時間・濃度依存性に ISG15と CXCL1の発現を誘導した。RNA干渉法によるTLR3，IFN-βの knockdownは ISG15の発現を抑制したが，ISG56とMDA5の knockdownは関与しなかった。一方，ISG15のkonockdownはこの経路の STAT1のリン酸化とISG56，MDA5とCXCL10の発現を増強した。免疫組織染色では，重症 IgA腎症と増殖性ループス腎炎での染色性はそれぞれの軽症例と比べて低下していた。
poly ICによる CXCL1の発現は，TLR3，IFN-β，NF-κB，interferon regulatory factor (IRF) 3のknockdownにより有意に抑制されたことから，TLR3を起点としたそれぞれの経路 (TLR3/IFN-β, TLR3/NF-κB, TLR3/IRF3)が同程度関与していることが示唆された．臨床検体では，増殖性ループス腎炎検体のメサンギウム領域にCXCL1が陽性であったが，IgA腎症での染色性には乏しかった．
【結論】MCsでの TLR3を介する ISG15の発現は，STAT1のリン酸化とその下流のシグナリングを抑制し，炎症病態を制御している可能性がある。ISG15制御機構の詳細な検討は，将来的な腎炎の抗炎症療法開発に有用かも知れない。また，CXCL1の検討から他の免疫複合体性腎炎症候群に比してループス腎炎では TLR3の活性が病態に関与していることが示唆された．
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