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2014 年度 実施状況報告書

プラスミンをターゲットとした水疱性類天疱瘡の発症機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 25461661
研究機関北海道大学

研究代表者

中村 秀樹  北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (60435956)

研究分担者 西江 渉  北海道大学, 大学病院, 講師 (20443955)
夏賀 健  北海道大学, 大学病院, 助教 (70645457)
清水 宏  北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00146672)
研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード水疱性類天疱瘡 / プラスミン / 17型コラーゲン
研究実績の概要

水疱性類天疱瘡(bullous phemphigoid)は,表皮真皮境界部に存在する17型コラーゲン(COL17)に対する自己抗体により生じる自己免疫疾患である。BPはCOL17に対する自己抗体の結合と,その後の炎症により発症すると考えられているが,その際のタンパク分解酵素であるプラスミンがBPの病変部で発現亢進していることが知られている。本研究の目的は,BPの水疱形成におけるプラスミンの関与について解明することである。
平成26年度は,平成25年度に作製したCOL17のプラスミン切断部特異抗体(非コラーゲン領域であるCOL17のNC16A内の508番目セリンSer508のアミノ末端部位を認識)を用い,15例のBP患者皮膚組織で検討を行った。水疱形成部では,表皮真皮境界部に陽性所見を確認できた症例は認めなかったが,4例において水疱形成辺縁部の表皮真皮境界部に線状あるいは一部顆粒状に陽性所見を確認した。平成25年度に,凍結正常ヒト皮膚切片を薄切切片上でプラスミンと反応させると同様の所見が得られることを確認している。以上の結果から,4例のBP患者皮膚において,実際にCOL17がNC16A内の508番目セリンSer508部位で切断を受けていることが明らかとなった。プラスミン切断を受けた4例と陰性であった11例では臨床症状に特記すべき相違は得られなかった。ちなみにCOL17の切断酵素はプラスミンの可能性が最も高いが,生体内皮膚では既知の酵素に加え多くの切断酵素が働いていることが予想される。従ってプラスミン以外のセリンプロテアーゼが関与している可能性も否定できないと思われる。また,水疱形成部では陽性所見を得られなかった要因として,切断を受けたCOL17の断端が表皮真皮境界部に存在しないことが考えられた。実際に水疱内容液中に切断を受けたCOL17の細胞外領域が多量に存在するという報告に矛盾しない結果であった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に作成した通り,COL17のプラスミンによる切断部位が同定され,プラスミン切断時に生じる切断部を特異的に認識する抗体の作製にも成功し,実際のBP患者皮膚におけるCOL17の切断動態の解明が進んだため。

今後の研究の推進方策

研究計画書に記載した通り,以下の2項目について推進していく予定である。
1.BPモデルマウスへのプラスミンの投与(平成27年度)
ヒトCOL17を発現する遺伝子改変マウスへ,BP患者IgGに加えプラスミンを投与することで生じる病変の重症度と水疱発症の有無について検討する。
2.プラスミン阻害剤による水疱形成阻害効果の検討(平成27年度)
BPモデルマウスへプラスミン阻害剤を投与し,水疱形成阻害効果の検討を行う。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Context-Dependent Regulation of Collagen XVII Ectodomain Shedding in Skin.2015

    • 著者名/発表者名
      Nishie W, Natsuga K, Iwata H, Izumi K, Ujiie H, Toyonaga E, Hata H, Nakamura H, Shimizu H.
    • 雑誌名

      The American Journal of Pathology

      巻: 185 ページ: in press

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2015.01.012.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bullous Pemphigoid Autoantibodies Directly Induce Blister Formation without Complement Activation.2014

    • 著者名/発表者名
      Ujiie H, Sasaoka T, Izumi K, Nishie W, Shinkuma S, Natsuga K, Nakamura H, Shibaki A, Shimizu H
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 193 ページ: 4415-4428

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1400095.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] One amino acid deletion in collagen XVII-binding domain of plectin with a truncation mutation underlies epidermolysis bullosa simplex.2014

    • 著者名/発表者名
      Natsuga K, Nishimura M, Nakamura H, Nihsie W, Shimizu H
    • 学会等名
      The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 発表場所
      Hotel Hankyu Expo Park, Osaka, Suita-City
    • 年月日
      2014-12-12 – 2014-12-14
  • [学会発表] Context-dependent tight regulation of collagen XVII ectodomain shedding in skin.2014

    • 著者名/発表者名
      Nihsie W, Natsuga K, Izumi K, Hata H, Nakamura H, Shimizu H
    • 学会等名
      The 39th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
    • 発表場所
      Hotel Hankyu Expo Park, Osaka, Suita-City
    • 年月日
      2014-12-12 – 2014-12-14

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公開日: 2016-05-27  

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