プラスミンをターゲットとした水疱性類天疱瘡の発症機序解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461661
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中村 秀樹 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (60435956)
• 研究分担者: 西江 渉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20443955) ; 夏賀 健 北海道大学, 大学病院, 助教 (70645457) ; 清水 宏 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00146672)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 水疱性類天疱瘡 / プラスミン / 17型コラーゲン

研究実績の概要

水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）は、表皮真皮境界部に存在する17型コラーゲン（COL17）に対する自己抗体により生じ、高齢者に好発する自己免疫疾患である。BPはCOL17に対する自己抗体の結合と、その後の炎症により発症すると考えられており、その際タンパク分解酵素であるプラスミンが病変部で発現亢進している。本研究の目的は、BPの水疱形成におけるプラスミンの関与について解明することである。
平成2７年度は、BP患者病変部皮膚でCOL17の細胞膜近傍の細胞外領域であるNC16A領域内が508番目セリンSer508のアミノ末端で切断を受ける点に着目し（平成25年、26年に同定）、同部位の切断がCOL17に対する自己抗体の新生に関連するかについて検討した。COL17のSer508から8アミノ酸の合成ペプチドを抗原に用いELISAを施行したところ、BP患者15例中3例の血清に同部位を標的とする自己抗体を同定した。一方、生理的切断部である525番目のグルタミン（Gln525）から8アミノ酸を抗原としたELISAでは自己抗体は同定されず、Ser508における非生理的なCOL17の切断が自己抗体の出現と関連することが明らかとなった。
他の切断酵素の関与も否定はできないが、BP患者皮膚におけるCOL17の切断酵素はプラスミンである可能性が高いと予想される。平成25年度から3年間にわたる本研究により、①病変部皮膚で活性化されたプラスミンがCOL17をNC16A領域内であるSer508のアミノ末端で切断し、②切断された細胞外領域が新規エピトープを発現し、③新規エピトープに対する自己抗体を生じる、というBPの病待機序の一端が解明された。この新しい知見を基盤としたマウスモデルを用いた研究には至らなかったものの、今後、プラスミン等の酵素をターゲットとしたBPに対する規治療方開発が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Epitope-Dependent Pathogenicity of Antibodies Targeting a Major Bullous Pemphigoid Autoantigen Collagen XVII/BP180. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada M, Nishie W, Ujiie H, Izumi K, Iwata H, Natsuga K, Nakamura H, Kitagawa Y, Shimizu H
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.11.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular cleavage of collagen XVII is essential for correct cutaneous basement membrane formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Nishie W, Shirafuji Y, Shinkuma S, Natsuga K, Nakamura H, Sawamura D, Iwatsuki K, Shimizu H
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 15;25(2) ページ: 328-39
  • DOI: 10.1093/hmg/ddv478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Context-Dependent Regulation of Collagen XVII Ectodomain Sheddingin Skin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishie W, Natsuga K, Iwata H, Izumi K, Ujiie H, Toyonaga E, Hata H, NakamuraH, Shimizu H
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 185(5) ページ: 1361-71
  • DOI: 10.1016/j.ajpath
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skipped exon in COL7A1 determines the clinical phenotypes of dystrophic epidermolysis bullosa. (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga E, Nishie W, Komine M, Murata S, Shinkuma S, Natsuga K, Nakamura H, Ohtsuki M, Shimizu H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 172(4) ページ: 1141-4
  • DOI: 10.1111/bjd.13386.
  • 査読あり
• [学会発表] A single laminin subunit deficiency alters other laminin expression depending on the mutated genes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Natsuga K, Nishie W, Shinkuma S, Nakamura H, Watanabe M, Kambe M, Hatamochi A, Kimura U, Suga Y, Shimizu H
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Okayama convention center, Okayama, Okayama-City
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13