全身性強皮症患者由来マクロファージの極性変化における転写因子Fli1の役割

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461663
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 浅野 善英 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (60313029)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 全身性強皮症 / 線維化 / 血管障害 / マクロファージ / 転写因子

研究実績の概要

本研究では、Fli1遺伝子の恒常的な発現低下がマクロファージの極性変化に及ぼす影響について検討を行っているが、昨年までの研究成果により、Fli1の発現低下はarginase-1プロモーターに作用して直接的にarginase-1の発現を抑制することによりM2マクロファージへの分化を誘導すること、およびマクロファージのprecursorである骨髄細胞において特異的にFli1の発現を欠失させたマウス（Fli1 flox/flox;LysM-Cre+/-）では皮膚において自然に線維化が生じることが明らかとなっている。今年度は同マウスにおいて自然に皮膚硬化が生じる機序について検討したが、①同マウスでは強皮症に特徴的な血管の構造異常（細動脈の狭窄、毛細血管の拡張）および機能異常（血管透過性の亢進）が認められること、②これらの血管異常が最初に生じ、その後に皮膚硬化が生じること、③血管の構造異常が出現すると同時に内皮間葉移行が生じ、血管内皮細胞から筋線維芽細胞が供給されていること、④血管の構造異常が出現する背景にはマクロファージと同じ起源をもつ骨髄由来のPHC(pro-angiogenic hematopoietic cells)の機能異常が関与していること、が明らかとなった。つまり、骨髄細胞特異的にFli1の発現を低下させることにより、「血管障害」→「線維化」という強皮症に特徴的な病態カスケードに沿って、強皮症に特徴的な血管の構造異常・機能異常および線維化が忠実に再現できることが明らかとなった。

研究成果

• [国際共同研究] ボストン大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ボストン大学
• [雑誌論文] A potential contribution of altered cathepsin L expression to the development of dermal fibrosis and vasculopathy in systemic sclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Asano Y, Taniguchi T, Nakamura K, Saigusa R, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Exp Dermatol. 巻: 25 ページ: 287-292
  • DOI: 10.1111/exd.12920.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fli1 deficiency contributes to the downregulation of endothelial protein C receptor in systemic sclerosis: a possible role in prothrombotic conditions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saigusa R, Asano Y, Yamashita T, Taniguchi T, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 174 ページ: 338-347
  • DOI: 10.1111/bjd.14183.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Progranulin Overproduction Due to Fli-1 Deficiency Contributes to the Resistance of Dermal Fibroblasts to Tumor Necrosis Factor in Systemic Sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Y, Asano Y, Akamata K, Noda S, Taniguchi T, Takahashi T, Toyama T, Tada Y, Sugaya M, Sato S, Kadono T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67 ページ: 3245-5355
  • DOI: 10.1002/art.39312.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A possible contribution of lipocalin-2 to the development of dermal fibrosis, pulmonary vascular involvement and renal dysfunction in systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T, Asano Y, Noda S, Aozasa N, Akamata K, Taniguchi T, Ichimura Y, Toyama T, Sumida H, Kuwano Y, Tada Y, Sugaya M, Kadono T, Sato S.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 173 ページ: 681-689
  • DOI: 10.1111/bjd.13779.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelin receptor blockade ameliorates vascular fragility in endothelial cell-specific Fli-1-knockout mice by increasing Fli-1 DNA binding ability. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akamata K, Asano Y, Yamashita T, Noda S, Taniguchi T, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Trojanowska M, Sato S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 67 ページ: 1335-1344
  • DOI: 10.1002/art.39062.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased expression of chemerin in endothelial cells due to Fli1 deficiency may contribute to the development of digital ulcers in systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akamata K, Asano Y, Taniguchi T, Yamashita T, Saigusa R, Nakamura K, Noda S, Aozasa N, Toyama T, Takahashi T, Ichimura Y, Sumida H, Tada Y, Sugaya M, Kadono T, Sato S.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford). 巻: 54 ページ: 1308-1316
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu479.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Fli1 deficiency contributes to the downregulation of endothelial protein C receptor in systemic sclerosis: a possible role in pro-thrombotic condition (2015)
  • 著者名/発表者名: Saigusa R, Asano Y, Yamashita T, Taniguchi T, Takahashi T, Ichimura Y, Toyama T, Yoshizaki A, Miyagaki T, Sugaya M, Sato S.
  • 学会等名: The 2015 American College of Rheumatology Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-06 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄系細胞におけるFli1の恒常的発現低下が血管の恒常性に及ぼす影響についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷口隆志、浅野善英、赤股要、野田真史、高橋岳浩、市村洋平、遠山哲夫、三枝良輔、吉崎歩、佐藤伸一
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-22 – 2015-10-24