| 研究課題/領域番号 |
25461666
|
|---|
| 研究機関 | 信州大学 |
|---|
研究代表者 |
宇原 久 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (40201355)
|
|---|
| 研究分担者 |
芦田 敦子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (00596786)
奥山 隆平 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (80292332)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | EGFR阻害剤 / 脂腺細胞 / エルロチニブ / SEB-1 / PPARγ / NFκB / COX-2 |
|---|
| 研究実績の概要 |
分子標的薬により様々な皮膚障害が起きるが、詳しい機序は解明されておらず、エビデンスに基づいた治療法も確立されていない。そこで本研究では培養脂腺細胞SEB-1にEGFR阻害剤を加えて皮膚障害の発生機序を解析し、治療薬の探索のためのシステムの構築を目指した。次のような結果を得た。（１）EGFR阻害剤であるエルロチニブをSEB-1に加えるとTNF alfa、PAI-1、IL-5、IL-6、IL-12A、TLR(Toll like receptor)-2、TLR-3などのmRNAの発現が有意に上昇し、特に培養ケラチノサイトと線維芽細胞に比べるとSEB-1ではTNF alfaの産生が最も多かった。（２）エルロチニブをSEB-1に加えるとNFkappaB、p38、 PPAR経路が活性化していることが示唆された。（３）エルロチニブを投与した患者のざ瘡様皮疹の病理組織では脂腺分化が顕著だった。（４）しかし、マウスにエルロチニブを投与しても、対照群と比べて、臨床、病理組織学的に有意な差は認められなかった。（５）Luciferase assayによるPPARγとNFkappaBの上下関係の検討では、EGFR阻害による両経路は独立して活性化していることが示唆された。（５）エルロチニブを加えるとCOX-2のmRNA発現は上昇し、PPARγアンタゴニストにより有意に抑制された。（６）そこで、セレコックス（COX-2阻害剤）を加えたところ、エルロチニブにより誘導されたTNF alfa発現は抑制された。
以上より、EGFR阻害剤により誘導されるTNF alfaは、PPARγ- COX-2経路とNFkappaB経路の活性化に関与していることが明らかになり、治療薬探索に有用な系となりうると予想された。EGFR阻害薬によるざ瘡様皮疹に対しセレコックスなどのCOX-2阻害剤が有用である可能性が示唆された。
|
