精神神経病変と色素異常症発症に共通のmTORを介したオートファジー機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461690
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 金田 眞理 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (70397644)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: mTORC1 / オートファジー / 色素異常 / メラノソームの形成 / メラノサイト / 結節性硬化症 / 中枢神経症状 / 自閉症

研究実績の概要

本研究の目的は、mTORC1とオートファジーを介した、精神神経病変と色素異常に共通の機構を解明し、治療法のない色素異常と精神神経病変に対する共通の新規治療法を確立することである。最近、オートファジーの異常が、精神神経病変の原因になる事が報告された。しかしながら白斑におけるオートファジーの関与は不明である。ところで、TSC遺伝子の異常の結果、オートファジーの要であるmTORC1が恒常的に活性化する為に、全身に多発性の白斑を生じると同時に癲癇、自閉症、発達障害等の中枢神経症状を呈する遺伝性疾患、結節性硬化症（TSC）、がある。我々は、臨床的にはmTORC1阻害剤の全身投与でTSCの自閉症が、局所投与（外用）で白斑が軽快する事を報告した。また、TSCの白斑部では、組織学的には、メラノサイトは存在するがメラニン形成に異常が認められ、TSC遺伝子をノックダウンしたメラノサイトでも、メラノソームの数が減少し、それがmTORC1阻害剤の投与で回復する事を示した。さらに、TSC遺伝子をノックダウンしたメラノサイトでは色素の減少とLC3-II発現の増加が認められ、これらの異常は飢餓やシロリムスによって誘導されるmTORC1関連性のオートーファジーの抑制でも、LC3の過剰発現やverapamilによって誘導されるmTORC1非関連性のオートーファジーの抑制のいずれによっても回復する事を示した。逆にメラノサイトにおいて、オートファジーに不可欠なATG7遺伝子をノックダウンしてオートファジー抑制することによって色素の増加が認められる事も確認した。以上より、メラノサイトにおけるオートファジーの異常な活性化が、TSCの白斑の形成に関与している事が解明できた。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mutation of OCRL1 in Lowe syndrome with multiple epidermal cysts (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukako MURAKAMI1, Mari WATAYA-KANEDA1, Yoshiko IWATANI2, Takuo KUBOTA2, Hajime NAKANO3, Ichiro KATAYAMA1
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 0 ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of clinical symptoms and ABCC6 mutations in 76 Japanese patients with pseudoxanthoma elasticum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga A, Okubo Y, Yozaki M, Koike Y, Kuwatsuka Y, Tomimura S, Yamamoto Y, Tamura H, Ikeda S, Maemura K, Tsuiki E, Kitaoka T, Endo Y, Mishima H, Yoshiura KI, Ogi T, Tanizaki H, Wataya-Kaneda M, Hattori T, Utani A.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 0 ページ: inpress
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Topical Sirolimus Therapy for Facial Angiofibromas in the Tuberous Sclerosis Complex A Randomized Clinical Trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M*, Nakamura A, Tanaka M, Hayashi M, Matsumoto S, Yamamoto K, Katayama I
  • 雑誌名: JAMA Dermatol 巻: 1 ページ: 39-48
  • DOI: 10.1001/jamadermatol.2016.3545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genetic Disorders with Dyshidrosis: Ectodermal Dysplasia, Incontinentia Pigmenti, Fabry Disease, and Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M*
  • 雑誌名: Curr Probl Dermatol 巻: 51 ページ: 42-49
  • DOI: doi: 10.1159/000446757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical renal adverse event induced by nivolumab therapy in a stage IV melanoma patient (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka A, Ikinaga K, Kiyohara E, Tanemura A*, Wataya-Kaneda M, Fujimura R, Mizui M, Isaka Y, Katayama I.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 1 ページ: 2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients with neurofibromatosis type I (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishida T*, Tsujimoto M, Takahashi T, Hirota S, Blay JY, Wataya-Kaneda M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51 ページ: 571-578
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1132-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lymphangioleiomyomatosis and multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia in Japanese patients with tuberous sclerosis complex (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Hirata H, Wataya-Kaneda M*, Yoshida M, Katayama I
  • 雑誌名: Respir Investig 巻: 54 ページ: 8-13
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2015.06.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Disturbance of melanogenesis and melanosome transfer on the leukoderma lesion in extra-mammary paget's disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanemura A, Tanaka A, Yang F, Wataya-Kaneda M, katayama I, Oiso N
  • 学会等名: Vitiligo International Symposium
  • 発表場所: Rome, Italia
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Dynamic visualization of dendritic cells in the skin from patients with vitiligo or rhododendrol induced leukoderma (2016)
  • 著者名/発表者名: Yang F, Yang L, Tanemura A, Wataya-Kaneda M, katayama I
  • 学会等名: Vitiligo International Symposium
  • 発表場所: Rome, Italia
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Mast cell activation promotes prossible transient hypermelanosis of the perilesional skin in rhododendonol induced- leukoderma (2016)
  • 著者名/発表者名: Katayama I, Takahashi A, Yang F, Yang L, Arase N, Tanemura A, Wataya-Kaneda M
  • 学会等名: Vitiligo International Symposium
  • 発表場所: Rome, Italia
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Histopathological comparison with anti-PD-1 antibody-induced leukoderma, vitiligo and Rhododenol-induced leukoderma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kotobuki Y, Tanemura A, Arase N, Yang F, Yang L, Wataya-Kaneda M, Katayama I
  • 学会等名: Vitiligo International Symposium
  • 発表場所: Rome, Italia
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-03
  • 国際学会
• [学会発表] Topical sirolimus formulation was effective for a patient with Hypomelanosis of Ito (2016)
  • 著者名/発表者名: Wataya-Kaneda M, Nakamura A, Tanaka M, Katayama I
  • 学会等名: the 25th EADV (European Academy of Derrmatology and Venereology)
  • 発表場所: Vienna, Austoria
  • 年月日: 2016-09-28 – 2016-10-02
  • 国際学会