薬剤を用いた薬疹モデルマウス樹立の研究

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461691
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小豆澤 宏明 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10379240)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 薬疹 / T細胞 / ペプチド / インターフェロン

研究実績の概要

K5-mOVA X OT-Iダブルトランスジェニックマウスという、自己反応性Ｔ細胞を持つにもかかわらず、自己免疫疾患を発症しない動物において、薬剤を投与することでT細胞を活性化させ、皮膚障害を誘発する薬疹の動物モデルを樹立する研究を行っている。平成２５年度は改変ペプチドと薬剤の組み合わせのスクリーニング、平成２６年度はを動物に投与することで、表皮障害を誘導できるか検討する。OT-Iマウスのリンパ球に約150種類の薬剤を添加して、培養することで、インターフェロンγ産生を確認した。抗てんかん薬、抗生剤、高尿酸血症治療薬など、ヒトで薬疹を起こす薬剤を中心に研究をおこなったが、ほとんどの薬剤でインターフェロンの産生は検出できなかった。追加の検討で2薬剤のみインターフェロンγ産生を確認できたため、それらの薬剤がT細胞を活性化する機序について解析を開始している。K5-mOVAx OT-Iダブルトランスジェニックマウスがすでに準備できているため、現在それらの薬剤をマウスに投与する段階に入っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

T細胞を活性化しうる薬剤の検索に時間を要したが、候補となる薬剤を追加の検討で見出すことができた。本年度動物に投与する段階に進むことができた。

今後の研究の推進方策

候補の薬剤を動物への投与することにより皮膚障害の誘発が可能か、投与量、投与方法など検討を重ねて、薬疹の新たな動物モデルの樹立を達成できるよう研究を推進する。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定通り、T細胞を活性化しうる薬剤の検索に時間を要したが、候補となる薬剤を追加の検討で見出すことができたので、動物に投与する各種抗体等を購入するため。

次年度使用額の使用計画

マウスの飼育、各種抗体、プライマー等の購入。積極的な学会参加などを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Sequelae in 145 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: Survey conducted by the Asian Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reactions (ASCAR). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Tohyama M, Aihara M, Matsukura S, Watanabe H, Sueki H, Iijima M, Morita E, Niihara H, Asada H, Kabashima K, Azukizawa H, Hashizume H, Nagao K, Takahashi H, Abe R, Sotozono C, Kurosawa M, Aoyama Y, Chu CY, Chung WH, Shiohara T.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: 42(3) ページ: 276-82
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12770.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic variants associated with phenytoin-related severe cutaneous adverse reactions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chung WH, Chang WC, Lee YS, Wu YY, Yang CH, Ho HC, Chen MJ, Lin JY, Hui RC, Ho JC, Wu WM, Chen TJ, Wu T, Wu YR, Hsih MS, Tu PH, Chang CN, Hsu CN, Wu TL, Choon SE, Hsu CK, Chen DY, Liu CS, Lin CY, Kaniwa N, Saito Y, Takahashi Y, Nakamura R, Azukizawa H, Shi Y, Wang TH, Chuang SS, Tsai SF, Chang CJ, Chang YS, Hung SI
  • 雑誌名: JAMA. 巻: 312(5) ページ: 525-34
  • DOI: 10.1001/jama.2014.7859.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 【薬物アレルギー-疑うべきポイントと対処法】 薬物アレルギーの発症機序 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小豆澤 宏明
  • 雑誌名: 薬事 巻: 56（14） ページ: 2135-2140
• [雑誌論文] 【重症薬疹の診断と治療 アップデート】 重症薬疹の検査 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小豆澤 宏明
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 21（8） ページ: 1240-1246
• [学会発表] In vitro screening of drug-reactive T cells in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Kato, Hiroaki Azukizawa, Takaaki Hanafusa, Ichiro Katayama
  • 学会等名: the 39th Annual Meeting of Japanese Society of Investigative Dermatology
  • 発表場所: 吹田
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [学会発表] Analysis of B cell subsets in severe cutaneous adverse reaction (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Azukizawa, Kenichi Kato, Ichiro Katayama
  • 学会等名: The 6th Drug Hypersensitivity Meeting.
  • 発表場所: Bern Switzerland
  • 年月日: 2014-04-09 – 2014-04-12