統合失調症罹患同胞対・両親の全エクソン解析に基づく稀なリスク変異の同定

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461724
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 渡部 雄一郎 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (90401744)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 統合失調症

研究概要

1) 統合失調症罹患同胞対・両親の全エクソン解析、2) 発端者・両親トリオのリスク遺伝子リシークエンス、3) 大規模症例・対照研究という3つのアプローチを組み合わせることにより、統合失調症の発症に大きな効果をもつ稀なリスク変異を同定することが、本研究計画の目的である。
本研究計画は、ヒトゲノム・遺伝子解析に関する倫理指針を遵守し、新潟大学医学部遺伝子倫理審査委員会および各共同研究機関の倫理委員会で承認されている。対象者（および必要に応じて保護者）に対して文書を用いて研究計画の内容などについて十分な説明を行い、書面にて研究参加の同意を得ている。
匿名化されたDNAサンプルを外部委託先に送付し、全エクソン解析を実施した。具体的には、SureSelect Human All Exon v4キット（51Mb）により全エクソンを濃縮した後に、タグ配列を付加した上で4サンプルを混合し、高速シークエンサー（Illumina HiSeq2000）を用いて1レーン（20Gb）のペアエンド・シークエンスを行った。
全エクソン解析により検出された計155,642の変異について、以下のフィルタリングにより候補リスク変異を選択した。1) 冗長度が10倍以上（97,262個）、2) 罹患同胞2人が共有（43,948個）、3) 両親には存在しない（230個）、4) ミスセンス変異（7個）、5) アレル頻度が0.01未満（1個）。この変異を直接シークエンス法によりタイピングしたところ、父から伝達された変異であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

統合失調症の発症に強い影響を与える稀な新生変異の同定を目指していたが、直接シーケンス法により全エクソン解析データが再現できず、当初の計画を変更する必要が生じたため。

今後の研究の推進方策

罹患同胞が共有、ナンセンス変異またはフレームシフト変異、アレル頻度が0.01未満、という条件を満たす4個の変異に着目し解析を進めていく。

次年度の研究費の使用計画

全エクソン解析の外部委託費を当初の予定よりも圧縮することができたことなどが理由である。
全エクソン解析により見出された候補リスク変異を直接シーケンスで確認するとともに、これらの変異が存在する遺伝子のリシーケンスなどに使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A rare MIR138-2 gene variation is associated with schizophrenia in a Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Hishimoto, A., Shibuya, M., Nunokawa, A., Kaneko, N., Igeta, Egawa, J., Mouri, K., Sora, I., Someya, T.
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: ２１５ ページ: 801-802
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2013.12.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cardiomyopathy-associated 5 (CMYA5) gene and risk of schizophrenia: Meta-analysis of rs3828611 and rs4704591 in East Asian populations (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Shibuya, M., Someya, T.
  • 雑誌名: Asian Journal of Psychiatry 巻: ７ ページ: 95-96
  • DOI: 10.1016/j.ajp.2013.10.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin 1 beta gene and risk of schizophrenia: detailed case-control and family-based studies and an updated meta-analysis (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibuya, M., *Watanabe, Y., Nunokawa, A., Egawa, J., Kaneko, N., Igeta, H., Someya, T.
  • 雑誌名: Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental 巻: ２９ ページ: 31-37
  • DOI: 10.1002/hup.2365
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association analysis of putative cis-acting polymorphisms of interleukin-19 gene with schizophrenia (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki, S., Watanabe, Y., *Hishimoto, A., Sasada, T., Mouri, K., Shiroiwa, K., Eguchi, N., Ratta-Apha, W., Otsuka, I., Nunokawa, A., Kaneko, N., Shibnuya. M., Someya, T., Shirakawa, O., Sora, I.
  • 雑誌名: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 巻: ５０ ページ: 151-156
  • DOI: 10.1016/j.pnpbp.2012.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] An evaluation of association between a novel hippocampal biology related SNP (rs7294919) and schizophrenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu, J., Numata, S., Ikeda, M., Watanabe, Y., Zheng, X., Luo, X., Kinoshita, M., Nunokawa, A., Someya, T., Ohmori, T., Bei, J., Chong, S., Lee, J., Li, Z., Liu, J., Iwata, N., Shi, Y., *Li, M., *Su, B.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: ８ ページ: e80696
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080696. eCollection 2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication in a Japanese population that a MIR30E gene variation is associated with schizophrenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, Y., Iijima, Y., Egawa, J., Nunokawa, A., Kaneko, N., Arinami, T., Ujike, H., Inada, T., Iwata, N., Kunugi, H., Itokawa, M., Sasaki, T., Ozaki, N., Hashimoto, R., Shibuya, M., Igeta, H., Someya, T.
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: １５０ ページ: 596-597
  • DOI: 10.1016/j.schres.2013.08.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] An association analysis of the cardiomyopathy-associated 5 (CMYA5) gene with schizophrenia in a Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Furukawa, M., *Tochigi, M., Otowa, T., Arinami, T., Inada, T., Ujike, H., Watanabe, Y., Iwata, N., Itokawa, M., Kunugi, H., Hashimoto, R., Ozaki, N., Kakiuchi, C., Kasai, K., Sasaki, T.
  • 雑誌名: Psychiatric Genetics 巻: ２３ ページ: 179-180
  • DOI: 10.1097/YPG.0b013e328360c8be
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic evidence for association between NOTCH4 and schizophrenia supported by a GWAS follow-up study in a Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, M., Aleksic, B., Yamada, K., Iwayama-Shigeno, Y., Matsuo, K., Numata, S., Watanabe, Y., Ohnuma, T., Kaneko, T., Fukuo, Y., Okochi, T., Toyota, T., Hattori, E., Shimodera, S., Itakura, M., Nunokawa, A., Shibata, N., Tanaka, H., Yoneda, H., Arai, H., Someya, T., Ohmori, T., Yoshikawa, T., Ozaki, N., *Iwata, N.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: １８ ページ: 636-638
  • DOI: 10.1038/mp.2012.74
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resequencing and association analysis of MIR137 with schizophrenia in a Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Egawa, J., Nunokawa, A., Shibuya, M., *Watanabe, Y., Kaneko, N., Igeta, H., Someya, T.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: ６７ ページ: 277-279
  • DOI: 10.1111/pcn.12047
  • 査読あり
• [学会発表] Measurement and comparison of serum neuregulin 1 immunoreactivity in control subjects and patients with schizophrenia: an influence of its genetic polymorphism (2013)
  • 著者名/発表者名: Shibuya M, Komi E, Wang R, Kato T, Watanabe Y, Sakai M, Ozaki M, Someya T, Nawa H
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
  • 年月日: 20130625-20130625
• [学会発表] Supportive evidence for the association between the Gln2Pro polymorphism in the sigma non-opioid intracellular receptor 1 gene and schizophrenia in the Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Nunokawa A, Kaneko N, Shibuya M, Egawa J, Someya T
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
  • 年月日: 20130625-20130625
• [学会発表] Case-control association study between the tryptophan hydroxylase 2 (TPH2) gene and schizophrenia in a Japanese population (2013)
  • 著者名/発表者名: Nunokawa A, Watanabe Y, Egawa J, Kaneko N, Shibuya M, Someya T
  • 学会等名: 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: 京都国際会館（京都）
  • 年月日: 20130624-20130624