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2013 年度 実施状況報告書

酸化ストレスが精神疾患病態生理に果たす機能的重要性の解明;うつ病の敵か、味方か?

研究課題

研究課題/領域番号 25461727
研究種目

基盤研究(C)

研究機関金沢大学

研究代表者

戸田 重誠  金沢大学, 大学病院, 講師 (00323006)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワード酸化ストレス / うつ病 / 意思決定 / 報酬系
研究概要

平成25年度は薬理学的に一過性にマイルドな酸化ストレスを誘導する薬剤CHXを急性あるいは慢性投与し、意欲の指標となるprogressive ratio条件下での道具学習行動、習慣化の促進、逆転学習、コカインに対する反応性、および強制水泳への影響を検討した。その結果、CHXの慢性投与は道具学習行動へ影響を与えなかった。一方、強制水泳に関しては対照群に比べCHX投与群では無動性が有意に減少し、抗うつ剤様効果を示した。また、慢性CHX投与群では急性コカイン投与によって誘導される行動増強が抑制された。その一方、急性のCHXは一過性に道具学習訓練後の脱価値化を阻害したが、この効果は慢性にCHXを処置された群で遅延した。さらに各行動あるいは認知指標間の相関について検討したところ、複数の指標間で相関関係の変化が観察され、特に一部の指標では個体差のばらつきの減少、あるいはばらつきの増加が慢性CHX投与の結果として生じていることがわかった。従って、慢性CHX投与は必ずしも脳機能全体としてうつ病様表現型を模倣はしないが、脳機能全体のバランスを変化させていると考えられた(投稿中)。一般にストレスは依存症やその薬物モデルである逆耐性現象を促進することが知られている。そこで薬理学的な慢性酸化ストレス負荷がコカイン行動感作に与える影響を調べる目的にて、慢性コカイン投与の各セッション時にCHXを前投与して、その後のコカイン誘導性行動の変化を検討した。その結果、対照群では通常予想されるように、コカイン投与1回目で強い移所運動量を認める動物では、その後行動増強がむしろ形成されなくなるが、CHX投与群ではこのような動物が出現せず、全ての動物で特に強い常同行動の増強を認めた。従ってCHX前投与はコカイン逆耐性現象の形成においては個体差を減少させ、全ての動物を均一に強い習慣的常同行動の増強に導くことが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでに幾つかの重要な知見を確認し、投稿に至った。さらに複数の追加論文発表を予定している。

今後の研究の推進方策

まず、CHXの各行動、認知指標に対する影響について、特にカテコラミン系への影響について分子レベルで解析する。具体的にはストレスによる変化が報告されているドパミン、セロトニン、ノルアドレナリン系神経終末の投射領域の変化について、各神経系に特異的なマーカーも用いて免疫組織学的に検討する。一方、コカイン誘発性行動に対する変化に関しては、常同行動との関連が強く示唆される側坐核と背側線条体、ACCにおいて同様の免疫組織学的検討を行うとともに、約20種類のシナプス構成タンパク質の変化に関してウエスタン法を用いて対処群、コカイン群、コカイン+CHX群の3群を比較し、さらにコカイン初回投与時の行動との相関を検証して、どのタンパク質が行動感作の形成(特に常同行動の増強)に重要かを決定する。

  • 研究成果

    (5件)

すべて 2013

すべて 学会発表 (5件)

  • [学会発表] Temporal and persistent effects of mild oxidative stress on motivational and cognitive functions in rats2013

    • 著者名/発表者名
      Shigenobu Toda, Sakurako Kosugi, Yoshio Iguchi, Yoshio Minabe
    • 学会等名
      Annual meeting of society for Neuroscience
    • 発表場所
      コンベンションセンター、San Diego, USA
    • 年月日
      20131109-20131113
  • [学会発表] Individual differences in pres-tress stare predict responses to chronic unpredictable stress in rats2013

    • 著者名/発表者名
      Iguchi Y, Sakurako K, Minabe Y, Toda S
    • 学会等名
      Annual meeting of society for Neuroscience
    • 発表場所
      コンベンションセンター、San Diego, USA
    • 年月日
      20131109-20131113
  • [学会発表] マイルドな酸化ストレスがラット線条体が関与する意思決定およびコカイン誘発性行動に与える影響2013

    • 著者名/発表者名
      戸田重誠、小杉桜子、井口善生、林子喬、三邉義雄
    • 学会等名
      平成25年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
    • 発表場所
      岡山コンベンションセンター
    • 年月日
      20131004-20131005
  • [学会発表] Dissociable effects of a glutathione synthesis inhibitor on locomotor activity and stereotypy of cocaine sensitization2013

    • 著者名/発表者名
      Shigenobu Toda, Sakurako Kosugi, Yoshio Iguchi, and Yoshio Minabe
    • 学会等名
      日本神経科学学会大会
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      20130620-20130623
  • [学会発表] Individual differences in instrumental perfromance in naive rats predict different responses to chronic stress2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshio Iguchi, Sakurako Kosugi, and Yoshio Minabe, Shigenobu Toda,
    • 学会等名
      日本神経科学学会大会
    • 発表場所
      京都国際会議場
    • 年月日
      20130620-20130623

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公開日: 2015-05-28  

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