統合失調症リスク遺伝子ZNF804Aの中間表現型および機能解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461730
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山森 英長 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (90570250)
• 研究分担者: 安田 由華 大阪大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20448062) ; 梅田 知美 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (00625329) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 全ゲノム関連解析 / ZNF804A遺伝子 / 中間表現型

研究実績の概要

統合失調症は遺伝率80%の多因子遺伝疾患である。近年、何万ものケースコントロールサンプルを用いた全ゲノム関連解析(GWAS)が行われ、統合失調症に関わるいくつかの遺伝子が同定されてきている。そのGWASにおいてZNF804A遺伝子多型と統合失調症の関連が報告されているが、その多型の機能はまだ分かっていない。本研究では、日本人におけるZNF804Aと統合失調症の関連、さらに、そのリスク多型の遺伝子発現やスプライシングに対する影響や、統合失調症にて障害される認知機能、脳構造、神経生理機能との関連についての検討を行うことを目的としている。これまで、我々は、ZNF804A遺伝子多型と視覚性記憶との関連や (Hashimoto et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010)、ZNF804A遺伝子多型と統合失調症型パーソナリティー傾向等の関連を報告してきた(Yasuda et al., Neurosci Lett. 2011)。また、昨年度には、ZNF804A遺伝子の新たなスプライシングバリアントを同定、その発現が統合失調症で異なることを報告し(Okada et al., Schizophr Res. 2012)、またZNF804A遺伝子が、TGF-βシグナルに関わる遺伝子発現に関与することも報告してきた(Umeda-Yano et al., Schizophr Res. 2013)。本年度は、統合失調症患者の死後脳でのZNF804Aの発現解析の結果や、GWASで報告されたZNF804A遺伝子多型の、死後脳における遺伝子発現量への影響の結果について報告し(Umeda-Yano et al., Neurosci Lett. 2014)、更に、統合失調症のリスクに関連するといわれている神経生物学的な表現型である中間表現型とZNF804Aのリスク多型の関連を更に検討を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまで我々は、ZNF804遺伝子多型と視覚性記憶との関連や(Hashimoto et al., Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2010)、ZNF804遺伝子多型と統合失調症型パーソナリティー傾向等の関連を報告してきた(Yasuda et al., Neurosci Lett. 2011)。また、ZNF804A遺伝子の新たなスプライシングバリアントを同定、その発現を統合失調症患者45例、健常者45例由来のリンパ芽球で検討し、統合失調症において、スプライシングバリアントを発現する人の割合が、健常者に比べ少ない事を見出している(Okada et al., Schizophr Res. 2012)。ZNF804A遺伝子の分子レベルにおける機能解析では、HEK293細胞にZNF804A遺伝子を過剰発現させ、変動する遺伝子を、マイクロアレイを用いて解析し、ANKRD1、INHBE、PIK3AP1、DDIT3の発現が増加し、CLIC2、MGAM、BIRC3の発現が減少することを見出した。また、ANKRD1、PIK3AP1、INHBE、DDIT3については、蛋白レベルにおける変動も確認した(Umeda-Yano et al., Schizophr Res. 2013)。これは、ZNF804A遺伝子の蛋白レベルでの発現変動への影響を見た初めての報告である。本年度は死後脳についての解析の報告を行っており、統合失調症37例、健常者37例のオーストラリア組織リソースセンターのセットと、統合失調症35例、健常者35例のスタンレー医学研究所のセットの2セットを用い、少なくとも、ZNF804Aの主なtranscriptに、統合失調症、健常者間で発現の差は、2セットとも認めず、また、GWASで報告されたZNF804A遺伝子多型の、遺伝子発現量への影響も、認められなかったことを報告してきた(Umeda-Yano et al., Neurosci Lett. 2014)。これまで我々はZNF804Aに関する研究成果を5本の論文で発表しており、研究はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

今後は、統合失調症に特徴的に障害され、統合失調症のリスクに関連するといわれている神経生物学的な表現型である中間表現型とZNF804Aのリスク多型の関連を更に検討していく。中間表現型として、言語性記憶、視覚性記憶、注意・集中力、遅延再生記憶、言語流暢性、ワーキングメモリー、知能などの認知機能、三次元脳構造画像や拡散テンソル画像や安静時機能的MRIなどの脳MRI画像、PPI、NIRSや探索的眼球運動などの神経生理機能を測定したゲノムサンプル（統合失調症400例と健常者600例）を用いる。大阪大学では、包括的な臨床・研究システムとして、統合失調症プロジェクト（SP: schizophrenia project）を行なっている。SPは、統合失調症専門外来と統合失調症入院プログラムからなる臨床部門とそこで得られたリサーチリソース・データベースを用いた臨床研究部門・基礎研究部門からなる。本研究では今後もこのプロジェクトからリクルートしたサンプル、データベースを用いていく予定である。申請者は連携研究者である橋本亮太（大阪大学大学院連合小児発達学研究科子どものこころの分子統御機構研究センター 准教授/同精神医学教室兼任）らと共にSPプロジェクトを運営しており、現在も、入院外来患者をリクルートし、DSMによる診断を行った上で、採血及び各種の中間表現型検査を進めている。上記の実験とともに、サンプル収集もこれまで同様に継続して行い、中間表現型とZNF804Aのリスク多型の関連の検討に用いる。さらに、GWASにおいて既にいくつかの統合失調症に関わる遺伝子多型が報告されていることから、ZNF804A遺伝子リスク多型と他の遺伝子多型との相互作用を検討し、統合失調症の多因子遺伝のメカニズムも検討していく予定にしている。

研究成果

• [雑誌論文] Expression analysis of the genes identified in GWAS of the postmortem brain tissues from patients with schizophrenia (2014)
  • 著者名/発表者名: Satomi Umeda-Yano, Ryota Hashimoto, Hidenaga Yamamori, Cyndi Shannon Weickert, Yuka Yasuda, Kazutaka Ohi, Michiko Fujimoto, Akira Ito, Masatoshi Takeda
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 568 ページ: 12-16
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.03.031.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An integrated eye movement score as a neurophysiological marker of schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Hashimoto R, Fujimoto M, Yamamori H, Yasuda Y, Ohi K, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Iwase M, Takeda M.
  • 雑誌名: Schizophrenia Research 巻: 160（1-3） ページ: 228-9
  • DOI: 10.1016/j.schres.2014.10.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral characterization of mice overexpressing human dysbindin-1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shintani N, Onaka Y, Hashimoto R, Takamura H, Nagata T, Umeda-Yano S, Mouri A, Mamiya T, Haba R, Matsuzaki S, Katayama T, Yamamori H, Nakazawa T, Nagayasu K, Ago Y, Yagasaki Y, Nabeshima T, Takeda M, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 9;7(1) ページ: 74
  • DOI: 10.1186/s13041-014-0074-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants at 1q36 are associated with superior frontal gyrus volume. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Ikeda M, Yamashita F, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Fukunaga M, Nemoto K, Takahashi T, Ochigi M, Onitsuka T, Yamasue H, Matsuo K, Iidaka T, Iwata N, Suzuki M, Takeda M, Kasai K, Ozaki N.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry, 巻: 4 ページ: e472
  • DOI: 10.1038/tp.2014.110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in plasma D-serine, L-serine, and glycine levels in treatment-resistant schizophrenia before and after clozapine treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamori H, Hashimoto R, Fujita Y, Numata S, Yasuda Y, Fujimoto M, Ohi K, Umeda-Yano S, Ito A, Ohmori T, Hashimoto K, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 582 ページ: 93-8
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.08.052.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Duplication of the NPHP1 gene in patients with autism spectrum disorder and normal intellectual ability: a case series. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Hashimoto R, Fukai R, Okamoto N, Hirai Y, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Taniike M, Mohri I, Nakashima M, Tsurusaki Y, Saitsu H, Matsumoto N, Miyake N, Takeda M.
  • 雑誌名: Annals of General Psychiatry 巻: 13 ページ: 22
  • DOI: 10.1186/s12991-014-0022-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Performance on the Wechsler Adult Intelligence Scale-III in Japanese patients with schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujino H, Sumiyoshi C, Sumiyoshi T, Yasuda Y, Yamamori H, Ohi K, Fujimoto M, Umeda-Yano S, Higuchi A, Hibi Y, Matsuura Y, Hashimoto R, Takeda M, Imura O.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences, 巻: 68(7) ページ: 534-541
  • DOI: 10.1111/pcn.12165.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive inflexibility in Japanese adolescents and adults with autism spectrum disorders. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Y, Hashimoto R, Ohi K, Yamamori H, Fujimoto M, Umeda-Yano S, Fujino H, Takeda M.
  • 雑誌名: Workd J Psychiatr 巻: 22;4(2) ページ: 42-48
  • DOI: 10.5498/wjp.v4.i2.42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic risk variants of schizophrenia associated with left superior temporal gyrus volume. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Ikeda M, Yamashita F, Fukunaga M, Nemoto K, Ohnishi T, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Umeda-Yano S, Watanabe Y, Iwata N, Weinberger DR, Takeda M.
  • 雑誌名: Cortex 巻: 58C ページ: 23-26
  • DOI: 10.1016/j.cortex.2014.05.011.
  • 査読あり
• [学会発表] 複数のバイオマーカーを用いた統合失調症の補助診断方法確立の検討、 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山森英長、橋本亮太、石間環、藤本美智子、安田由華、大井一高、新津富央、沼田周助、大森哲郎、伊豫雅臣、橋本謙二、武田雅俊、
  • 学会等名: 第10回統合失調症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-27
• [学会発表] Glutamate Networks Implicate Cognitive Impairments in Schizophrenia; Genome-Wide Association Studies of 52 Cognitive Phenotypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Ikeda M, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Watanabe Y, Iwase M, Kazui H, Iwata N, Weinberger DR, Takeda M.
  • 学会等名: 2014 American College of Neuropharmachology(ACNP)
  • 発表場所: Phoenix, U.S.A.
  • 年月日: 2014-12-09 – 2014-12-09
• [学会発表] 複数のバイオマーカーを用いた気分障害と統合失調症の補助診断方法確立の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山森英長、橋本亮太、石間環、藤本美智子、安田由華、大井一高、梅田知美、伊藤彰、橋本謙二、武田雅俊、
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-10-01 – 2014-10-01
• [学会発表] Intermediate phenotype studies in schizophrenia (2014)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Ohi K, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Umeda-Yano S, Takeda M.
  • 学会等名: 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-23 – 2014-06-23
• [図書] 治療抵抗性統合失調症の治療戦略と病態研究-真の治療抵抗性統合失調症と見かけ上の治療抵抗性統合失調症、臨床精神薬理 (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋本亮太、安田由華、山森英長、藤本美智子、武田雅俊、
  • 総ページ数: 17(12):1595-1604
  • 出版者: 星和書店
• [図書] イメージングジェネティクスで精神疾患に迫る、Medical Scienece Digest (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋本亮太、山森英長、安田由華、大井一高、藤本美智子、梅田知美、武田雅俊、
  • 総ページ数: 40(4):4-7
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [備考] 分子精神医学研究グループ
  • URL: http://www.sp-web.sakura.ne.jp/lab/index.html