統合失調症の疾患候補遺伝子と症候学による新亜型分類の再考

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461731
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 高木 学 岡山大学, 大学病院, 助教 (60452570)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 就労率 / 重症度 / 遺伝子研究 / 臨床経過 / PDE4B / SLC6A5

研究概要

統合失調症では、社会機能の悪化は発症初期に生じ、発症後2～5 年に安定し、75％近くが5 年以内に再発し、自殺リスクも2～3 年以内が高い。そこで、発症後の５年間は、臨界期（Critical Period）と呼ばれ、予後に大きく関係する時期といわれている。そこで、治療開始時点と、５年後の臨床経過に注目し遺伝子情報のある500 例の臨床経過を調査した。
評価項目は、性別、発症年齢、発症後の未治療期間（DUP）、発症時と治療５年後の臨床症状評価(CGI-S)(Clinical Global Impression) 、臨床改善度評価(CGI-I)、５年後の抗精神病薬の量と種類、入院期間、競争的就労の有無を調査した。
次に日本人の既報告の症例対照研究において、①複数グループより同様の報告がある、②症例対照合わせて2000人以上、③Ｐ値が0.01以下を基本条件として報告された有力な疾患遺伝子のうち、グルタミン酸機能異常に関係するという報告がある9遺伝子(DAOA、Dysbindin、GRM7、SLC6A5、ZNF804A、NOTCH4、PPP3CC、PDE4B、EGR3)の10SNPsを、Taqman法を用いて解析した。
9遺伝子のうち、5年後の就労と臨床重症度とSLC6A5との相関がみられた。また、統合失調症の発症年齢とPDE4B遺伝子との関連がみられた。SLC6A5はグルタミン酸のトランスポーターであることから、統合失調症のグルタミン酸機能障害との関連があるかもしれない。また、PDE4Bは、cAMPを不活性化し、PDE4B阻害薬は動物実験において、認知機能を改善させることが知られている。このことから、統合失調症の認知機能障害との関連があるかもしれない。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度の目標であった、500例の臨床症状を収集することは完了することができた。次年度に予定していた、検討する候補となる20遺伝子のうち10遺伝子の解析を終えることができた。有意になったものは2つと多くなかったが、多遺伝子疾患と考えられる統合失調症の特性を考えると、1SNPの臨床経過に与える影響が少ないことは十分予想されるため、問題の無い結果と考える。

今後の研究の推進方策

次年度は、残りの10SNPの解析と新たにSZ gene (Schizophrenia Gene)データーベースより再調査した5SNPを加えて、疾患候補遺伝子のSNP解析を行う。
これに加えて、このサンプルは池田ら（2009）が報告した、統合失調症のGWAS解析におけるTop200SNPの遺伝子情報が既に得られている。今回調査した臨床症状とこれらの遺伝子情報を組み合わせることで、疾患候補遺伝子が、臨床経過に及ぼす影響についての検討を行う。もし、多くの遺伝子が、統合失調症の臨床経過との相関がみられることがあれば、統合失調症の発症に関係するアレルを多く持つことが、統合失調症の臨床経過の悪化に影響するかどうかを調査する。
また、最終年度に予定している、GWAS解析とCNV解析を行う準備をしていく。

次年度の研究費の使用計画

昨年度は、データー収集のための旅費、人件費が節約でき、実験に使用するプローブ代も実験が順調に遂行した結果節約できたため、残余金が発生した。
次年度は新しく解析するTaqmanプローブの購入に使用する。論文投稿を準備しているが、その際に、追加の臨床データー収集が必要となった場合の旅費として、また、シーケノムプローブの作成、最終年に予定しているGWAS、CNV解析の費用の一部として使用する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Aripiprazole as monotherapy at bedtime was effective for treatment of two cases of obsessive-compulsive disorder and insomnia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaki M.
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 巻: 26 ページ: E64
  • DOI: 10.1176/appi.neuropsych.13100245.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aripiprazole is effective for treatment of delayed sleep phase syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Ujike H.
  • 雑誌名: Clin Neuropharmacol. 巻: 37 ページ: 123-124
  • DOI: 10.1097/WNF.0000000000000035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blonanserin improved dystonia induced by risperidone or olanzapine in two patients with schizophrenia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Mizuki Y, Miki T.
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 巻: 26 ページ: E14
  • DOI: 10.1176/appi.neuropsych.13030069.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four polymorphisms of the pericentriolar material 1 (PCM1) gene are not associated with schizophrenia in a Japanese population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Takaki M, Okahisa Y, Mizuki Y, Kodama M, Ujike H, Uchitomi Y.
  • 雑誌名: Psychiatry Res. 巻: 216 ページ: 288-289
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2014.02.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Study of Dopamine β-Hydroxylase Gene with Methamphetamine Psychosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okahisa Y, Ujike H, Takaki M, Mizuki Y, Sakamoto S, Mujun W, Kondo N, Naruse N, Aoyama-Uehara K, Iwata N, Iyo M,2, Sora I, Ozaki N, Uchitomi Y.
  • 雑誌名: Journal of Drug and Alcohol Research 巻: 3 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] ミルタザピンの増量に一致してアカシジア様の症状を認めた２症例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大林芳明、髙木学、流王雄太、児玉匡史、藤原雅樹、高橋茂、内富庸介
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 17 ページ: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳腫瘍術後の器質性精神障害にパリペリドンが有効であった一例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 馬庭真利子、髙木 学、河田敏明、藤原雅樹、大島悦子、内富庸介
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 17 ページ: 75-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] 非鎮静系抗精神病薬アリピプラゾール、ブロナンセリンの適応外使用の状況と理由の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 髙木 学、北川航平、江角 悟、水木 寛、酒本真次、藤原雅樹、岡久祐子、井上真一郎、児玉匡史、岡部伸幸、寺田整司、内富庸介
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 17 ページ: 375-388
  • 査読あり
• [雑誌論文] Measurement and Treatment Research toImprove Cognition in Schizophrenia Consensus Cognitive Battery: validation of the Japanese version. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaneda Y, Ohmori T, Okahisa Y, Sumiyoshi T, Pu S, Ueoka Y, Takaki M, Nakagome K, Sora I.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci. 巻: 67 ページ: 182-188
  • DOI: 10.1111/pcn.12029.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjunctive yokukansan treatment improved cognitive functions in a patient with schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Ujike H, Takaki M, Mizuki Y, Okahisa Y, Kodama M, Uchitomi Y.
  • 雑誌名: J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 巻: 25 ページ: E39-40
  • DOI: 10.1176/appi.neuropsych.12070166.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blonanserin, an antipsychotic and dopamine D(2)/D(3) receptor antagonist, and ameliorated alcohol dependence. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Ujike H.
  • 雑誌名: Clin Neuropharmacol. 巻: 36 ページ: 68-69
  • DOI: 10.1097/WNF.0b013e318280028a.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Study of FYN Gene Polymorphism and Methamphetamine Use Disorder. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Okahisa Y, Takaki M, Mizuki Y, Kodama M, Aoyama-Uehara K, Won M, Kondo N, Naruse N, Sora I, Iwata N, Iyo M, Ozaki N, Ujike H, Uchitomi Y.
  • 雑誌名: Journal of Drug and Alcohol Research 巻: 2 ページ: 不明
  • 査読あり
• [雑誌論文] Is quetiapine suitable for treatment of acute schizophrenia with catatonic stupor? A case series of 39 patients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura B, Hirota T, Takaki M, Kishi Y.
  • 雑誌名: Neuropsychiatr Dis Treat. 巻: 9 ページ: 1565-1571
  • DOI: 10.2147/NDT.S52311.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 統合失調症治療におけるBlonanserinへの期待 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡久祐子、髙木 学
  • 雑誌名: 臨床精神薬理 巻: 16 ページ: 1385-1391
  • 査読あり
• [学会発表] 最近の統合失調症治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 髙木 学、武田俊彦、来住由樹
  • 学会等名: 中国四国精神神経学会
  • 発表場所: 香川
  • 年月日: 20131205-20131206
  • 招待講演
• [学会発表] Association study of the CYP19 gene and gender identity disorder (2013)
  • 著者名/発表者名: Okahisa Y, Sakamoto S, Matsumoto Y, Takaki M, Ujike H, Uchitomi Y
  • 学会等名: World Psychiatric Associaiton International Congress
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20131027-20131030
• [学会発表] Development of the UCSD Performance-based Skills Assessment-Brief (UPSA-B) Japanese version: standardization and cross-national issues (2013)
  • 著者名/発表者名: Chika Sumiyoshi, Yuko Okahisa, Manabu Takaki, Shimako Nishiyama, Yuko Mizukami, Thomas L. Patterson, Philip D. Harvey, Tomiki Sumiyoshi
  • 学会等名: WFSBP Congress 2013 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20130623-20130627
• [学会発表] The functional analysis of the human Rho guanine nucleotide exchange factor 11 which is a risk for the paranoid subtype of schizophrenia (2013)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Mizuki, Manabu Takaki , Yuko Okahisa, Shinji Sakamoto, Masafumi Kodama, Hiroshi Ujike, Yosuke Uchitomi
  • 学会等名: WFSBP Congress 2013 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20130623-20130627
• [学会発表] Association study between EAAT2 gene polymorphism and Methamphetamine Psychosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinji Sakamoto, Yuko Okahisa, Hiroshi Ujike, Yutaka Mizuki, Manabu Takaki, Masafumi Kodama, Kumi Aoyama, Won Mujun, Naoki Kondo, Nobuya Naruse, Ichiro Sora, Nakao Iwata, Masaomi Iyo, Norio Ozaki, Yosuke Uchitomi
  • 学会等名: WFSBP Congress 2013 11th World Congress of Biological Psychiatry
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20130623-20130623
• [学会発表] Development of the UCSD Performance-based Skills Assessment-Brief (UPSA-B) Japanese version (2013)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi C, Okahisa Y, Takaki M, Patterson T. L, Harvey P. D, Sumiyoshi T
  • 学会等名: International Congress Cognition Satellite Meeting
  • 発表場所: Orlando, Florida, USA
  • 年月日: 20130420-20130421
• [学会発表] Association between the Fyn kinase gene and patients with methamphetamine dependence (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Okahisa Y, Takaki M, Mizuki Y, Kodama M, Aoyama-Uehara K, Won M, Kondo N, Naruse N, Sora I, Iwata N, Iyo M, Ozaki N, Ujike H, Uchitomi Y
  • 学会等名: 4th International Drug Abuse Research Society
  • 発表場所: Mexico City, Mexico
  • 年月日: 20130415-20130419
• [学会発表] Association study of dopamine β-hydroxylase gene with methamphetamine dependence (2013)
  • 著者名/発表者名: Okahisa Y, Ujike H, Sakamoto S, Mizuki Y, Takaki M, Won M, Kondo N, Naruse N, Aoyama-Uehara K, Iwata N, Iyo M, Sora I, Ozaki N, Uchitomi Y
  • 学会等名: 4th International Drug Abuse Research Society
  • 発表場所: Mexico City, Mexico
  • 年月日: 20130415-20130419