統合失調症の疾患候補遺伝子と症候学による新亜型分類の再考

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25461731
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 高木 学 岡山大学, 大学病院, 助教 (60452570)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 統合失調症 / 亜型分類 / 臨床転帰 / 社会転帰 / 遺伝子解析 / PDE4B / リスクアレル / Polygenic risk score

研究実績の概要

統合失調症では、発症初期の約5年間が予後を決定する重要な時期であり、臨界期と呼ばれる。統合失調症約500人の遺伝情報と、臨界期の臨床転帰、社会転帰の関連を調査した。SZGeneデータベースで日本人統合失調症との関連が複数のグループで報告されるNMDA受容体機能に関与する6遺伝子（SLC6A5・DTNBP1・GRM7・PPP3CC・EGR3・PDE4B）の7SNPsのうち、SLC6A5遺伝子(rs894747)は、重症度（p=0.018）、社会転帰（p=0.005）両者に関連した。PDE4B遺伝子(rs472952)は別の健常者サンプル405名で、発症リスクアレル保持数と文字流暢性のスコア低得点で関連した(P=0.0029)。日本人統合失調症のGWASで91SNPsを選択し、臨床、社会転帰との関連を調査した。各3SNPsが関連し、重症度に関連した3SNPsは治療反応性にも関連し、統合失調症の発症に関与するSNPsは、治療抵抗性統合失調症の予測因子となる可能性が示唆された。また、CSMD1(rs2623659)遺伝子は、重症度に関連した。CSMD1遺伝子は近年の大規模GWASにおいて統合失調症との関連が指摘されるほか、認知機能障害との関連も報告されている。統合失調症が多因子遺伝疾患との観点から、polygenic risk score解析として、危険アレルの保持数と臨床・社会転帰の関連の検討を行った。91SNPsでは臨床・社会転帰との間に、統計学的有意差を認めなかった。臨床、社会転帰に関連した3SNPsで計算したrisk scoreは、各変数で調整後もリスクアレル保持数が、臨床、社会転帰と有意に相関した。統合失調症患者の臨床、社会的転帰は環境要因の影響が大きいと考えられるが、遺伝要因も直接影響することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Severe Type 2 Diabetes Mellitus Treated with Clozapine. (2016)
  • 著者名/発表者名: Gon J, Sakamoto S, Takaki M.
  • 雑誌名: Open Journal of Psychiatry 巻: 6 ページ: 61-64
  • DOI: 10.4236/ojpsych.2016.61006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pharmacogenomic Study of Clozapine-Induced Agranulocytosis/Granulocytopenia in a Japanese Population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ikeda M, Mushiroda T, Ozeki T, Kondo K, Shimasaki A, Kawase K, Hashimoto S, Yamamori H, Yasuda Y, Fujimoto M, Ohi K, Takeda M,Kamatani Y, Numata S, Ohmori T, Ueno SI, Makinodan M, Nishihata Y, Kubota M, Kimura T, Kanahara N, Hashimoto N, Fujita K, Nemoto K,Fukao T, Suwa T, Noda T, Yada Y, Takaki M et. al.
  • 雑誌名: Biol Psychiatry 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2015.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-Inflammatory Therapy and Immunotherapy Were Partially Effective in a Patient With Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Antibodies and a Special Subgroup of Treatment-Resistant Schizophrenia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Senda M, Bessho K, Oshima E, Sakamoto S, Tanaka K, Tsutsui K, Kanbayashi T,Takaki M, Yoshimura B.
  • 雑誌名: J Clin Psychopharmacol. 巻: 36 ページ: 92-93
  • DOI: 10.1097/JCP.0000000000000439.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individual risk alleles of susceptibility to schizophrenia are associated with poor clinical and social outcomes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Takaki M, Okahisa Y, Mizuki Y, Inagaki M, Ujike H, Mitsuhashi T, Takao S, Ikeda M, Uchitomi Y, Iwata N, Yamada N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 61 ページ: 329-334
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.153.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Blonanserin Ameliorated the Tendency Toward QTc Prolongation Associated With Risperidone in a Patient With Schizophrenia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Y, Takaki M.
  • 雑誌名: J Clin Psychopharmacol. 巻: 35 ページ: 101-102
  • DOI: 10.1097/JCP.0000000000000267.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aripiprazole may be effective as an add-on treatment in bulimic symptoms of eating disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Okabe N.
  • 雑誌名: J Clin Psychopharmacol. 巻: 35 ページ: 93-95
  • DOI: 10.1097/JCP.0000000000000233.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors predicting work outcome in Japanese patients with schizophrenia: role of multiple functioning levels. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sumiyoshi C, Harvey PD, Takaki M, Okahisa Y, Sato T, Sora I, Nuechterlein KH, Subotnik KL, Sumiyoshi T.
  • 雑誌名: Schizophrenia Res: Cognition 巻: 2 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1016/j.scog.2015.07.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Difference in determinants of caregiver burden between amnestic mild cognitive impairment and mild Alzheimer's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda C, Terada S, Oshima E, Hayashi S, Okahisa Y, Takaki M, Inagaki M, Yokota O, Uchitomi Y.
  • 雑誌名: Psychiatry Res. 巻: 226 ページ: 242-246
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2014.12.055.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect and tolerability of blonanserin in severe delusion with various types of dementia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takaki M, Honda H, Terada S, Uchitomi Y.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics. 巻: 15 ページ: 144-146
  • DOI: 10.1111/psyg.12090.
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 統合失調症に抑うつや自殺は多いのか. (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒本真次、髙木学.
  • 雑誌名: Depression Frontier 巻: 13 ページ: 47-52
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 自己免疫性脳症の精神症状に対する免疫療法の可能性（臨床と基礎研究） (2016)
  • 著者名/発表者名: 高木学
  • 学会等名: 日本精神神経学会１１２回
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2016-06-02 – 2016-06-02
  • 招待講演
• [学会発表] Clozapineによる無顆粒球症の改善後に薬剤性過敏性症候群（DIHS）を来した一例. (2015)
  • 著者名/発表者名: 原紘志、岡久祐子、酒本真次、川田清宏、高木学、山田了士.
  • 学会等名: 第56回中国・四国精神神経学会
  • 発表場所: 倉敷
  • 年月日: 2015-11-15 – 2015-11-15
• [学会発表] 統合失調症患者の認知機能障害に対するクロザピンの有効性の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒本真次,水木寛,岡久祐子,高木学,山田了士.
  • 学会等名: 第15回精神疾患と認知機能研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-11-10 – 2015-11-10
• [学会発表] 統合失調症患者の認知機能障害に対するクロザピンの有効性の検討. (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒本真次,水木寛,岡久祐子,高木学,山田了士.
  • 学会等名: 第25回日本臨床精神神経薬理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-10-25 – 2015-10-25
• [学会発表] Expression profiles and cognitive function as a predictive biomarker of schizophrenia : a pilot study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okahisa Y, Sakamoto S, Takaki M, Yamada N.
  • 学会等名: XXIIIRD World Congress of Psychiatric Genetics
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2015-10-01 – 2015-10-01
  • 国際学会
• [学会発表] NMDA受容体機能関連遺伝子と統合失調症患者の臨床的・社会的転帰との関連研究. (2015)
  • 著者名/発表者名: 酒本真次,高木学,岡久祐子,水木寛,山田了士.
  • 学会等名: 第37回日本生物学的精神医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-09-30 – 2015-09-30
• [学会発表] 抗NMDA抗体、抗GluR抗体陽性の難治性統合失調症患者３例に対する免疫療法の効果. (2015)
  • 著者名/発表者名: 權淳嗣,髙木学,大島悦子,吉村文太,竹之下慎太郎,千田真友子,稲垣正俊,武久康,来住由樹.
  • 学会等名: 第111回日本精神神経学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-06-23 – 2015-06-23