| 研究課題/領域番号 |
25461744
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| 研究機関 | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
山田 美佐 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| 研究分担者 |
斎藤 顕宜 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (00366832)
橋本 富男 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, その他部局等, 研究員 (10610751) [辞退]
山田 光彦 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 抗うつ薬 / 転写因子 / 情動行動調節 |
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| 研究実績の概要 |
申請者らはこれまでに、抗うつ薬作用のメカニズムに転写因子MATH2とMath2が制御する下流遺伝子Prg1を介した脳内機能変化が関与する可能性を示唆した。しかし、これまでのところ、Prg1の機能はほとんど明らかとなっていない。そこで、昨年度（初年度）は、発現低下とin vitroにおける神経新生に対する効果が認められたPrg1 siRNAを用いてマウスの情動行動における機能を検討した。しかし、Prg1 siRNAにより発現低下が認められたものの、情動行動に対する効果が見られなかった。これは、Prg1の脱リン酸化基質として報告されているリゾホスファチジン酸(LPA)が、障害時には増加するが正常時には低濃度の維持されているためであると考え、LPAによる情動行動変化を明らかとした上でPrg1 siRNAの効果を調べることとした。
そこで本年度（2年度目）は、LPAの脳室内投与を行い、情動行動変化の評価系であるホールボード試験を行った。LPAは、運動量に影響することなく、濃度依存的にhead dip countを増加させたことから、LPAが情動行動変化を誘発することが明らかとなった。評価の指標であるhead dip countの増加は、抗不安薬のジアゼパムでも見られた。一方、我々は以前に、うつ/不安モデルの嗅球摘出ラットにおいてもhead dip countの増加がみられることを報告している。そこで、LPA によるhead dip countの増加が、抗不安/抗うつ様作用を示しているのか、不安/うつ様作用を示しているのかを明らかとするため、LPA とジアゼパムの併用投与を行った。その結果、LPAのhead dip countが増加はジアゼパムにより消失した。このことから、LPAは不安/うつ様作用を惹起していることが示唆された。また、LPAのhead dip countの増加は、受容体拮抗薬のBrP-LPAで拮抗されたことから、LPAによる情動行動変化は、LPA受容体を介していることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度は、Prg1 siRNAにより情動行動変化の検討を試みたものの、発現低下は認められたが、情動行動に対する効果が見られなかった。このことは、Prg1の脱リン酸化基質として報告されているリゾホスファチジン酸(LPA)が、障害時には増加するが正常時には低濃度の維持されているためであると考え、LPAによる情動行動変化を明らかとした上でPrg1 siRNAの効果を調べることに研究計画を修正した。本年度はこの修正事項であるLPAのうつ/不安における効果を明らかにすることができ、研究成果を欧文誌に投稿し、受理された。これらのことから、おおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
LPAにより不安/うつを惹起させた状態においてPrg1 siRNAを投与し、発現を低下させることにより不安様作用への影響を検討する。また、in vitroの側面からPrg1の機能を検討する研究では、本研究で神経細胞を用いて明らかとしたPrg1の神経新生に対する効果について、実験動物脳切片を用いた免疫染色法により検討を行っていく計画である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
購入予定の製品よりも適した製品があったが、購入予定の製品より高く、購入できなかった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
翌年度の助成金と合わせて、より適した製品を購入する。
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