| 研究課題/領域番号 |
25461745
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| 研究機関 | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
稲垣 真澄 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 知的障害研究部, 部長 (70203198)
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| 研究分担者 |
加我 牧子 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 知的障害研究部, 名誉所長 (20142250)
刑部 仁美 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 知的障害研究部, 科研費研究補助員 (30625520)
李 コウ 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 知的障害研究部, 科研費研究員 (70621994) [辞退]
太田 英伸 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 知的障害研究部, 室長 (80422103)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 不安 / GABA神経系 |
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| 研究実績の概要 |
遺伝性難聴を示すBronx waltzer(bv)マウスは、行動および組織学的特徴として8週齢の時点で不安様行動の亢進および皮質領域におけるパルブアルブミン(PV)陽性GABA神経細胞の減少が認められている。bvマウスの原因遺伝子であるSrrm4はneuron特異的に発現する選択的スプライシング調節因子であるが、中枢神経系における役割は明らかになっていない。本年度我々は、GABA神経系の発達・機能調節においてSrrm4が関与すると仮定し、その役割を明らかにするため、電気生理学的検討および遺伝子発現解析を進めた。
マウス脳スライスにおいて皮質および扁桃体領域神経細胞をホールセルパッチクランプし、薬理学的操作によりグルタミン酸作動性入力を阻害して自発性抑制性シナプス後電流(sIPSC)を記録した。その結果、6週齢bvマウスにおけるsIPSCsの低下が観察された。
Srrm4によるスプライシング調節を受ける可能性のある候補遺伝子について特にGABA神経系に関与する遺伝子に注目し、real time PCR法を用いた遺伝子発現解析を行った。その結果、成体マウスにおいてGABA A受容体γ2サブユニット(Gabrg2)のスプライシングバリアントの発現比率が対象群とは異なることが確認された。
これらの点から、GABA A受容体の機能的異常がbvマウスで生じている可能性が考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
原因遺伝子の脳内発現部位ならびに発現時期を同定し、ターゲットとなるGABA機能関連遺伝子の候補をスクリーニングできた。現在、ｂｖ遺伝子（Srrm4）の機能不全が不安にどのように関与するのかについて、分子メカニズムの解明の作業に移行しているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
２年間で得られた成果を元に、不安病態の分子メカニズムの解明のための基盤的研究を一層進める。パッチクランプで得られたGABA系受容体異常は鍵となる所見であり、原因遺伝子との関連を詳細に検討していきたい。また、ベンゾジアゼピン薬物によるレスキューを図ることで、精神科臨床に役立つ知見を集積していきたい。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
安価な研究試薬を一括購入して、効率よく研究に使用したことから物品費使用額が当初予定より減った。また、研究協力者について謝金が不要となったため人件費・謝金が減った。
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| 次年度使用額の使用計画 |
分子生物学的研究ならびに免疫組織化学的研究のための試薬購入費とする。および研究協力者を予定しているため、その人件費に使用する。
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