亜鉛欠乏および社会的隔離による情動変化に関する基礎的研究

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461753
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 小俣 直人 福井大学, 医学部附属病院, 講師 (30334832)
• 研究分担者: 清野 泰 福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50305603)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 亜鉛欠乏 / 社会的隔離 / うつ / 不安 / ノルエピネフリン / 神経可塑性

研究実績の概要

亜鉛不足などの栄養学的な問題や、社会的隔離などの生活環境の問題はそれぞれうつ病の発症と関連することが報告されている。亜鉛不足に社会的隔離が重なることで精神機能はさらに悪影響を受け、うつ状態が増悪することが想定される。ところが、実験動物を用いた我々のこれまでの研究からは興味深いことに、亜鉛欠乏と社会的隔離の同時負荷により、うつ様行動や不安様行動はかえって減弱することが明らかとなってきた。一方、亜鉛欠乏や社会的隔離は神経可塑性に影響を及ぼすことも明らかとなってきた。従って、亜鉛欠乏と社会的隔離の同時負荷により、神経可塑性はさらに重篤な障害を受けているのかもしれない。そこで、亜鉛欠乏(Zn(-))および社会的隔離(Social Isolation, SI)の単独負荷あるいは同時負荷が神経可塑性に与える影響を評価することを目的に実験を行った。
3週齡のラットを搬入し、SI負荷は搬入直後より3週間隔離飼育を、Zn(-)負荷は1週間普通食を与えた後にZn(-)食を2週間与えることで行った。コントロール群、Zn(-)群、SI群およびZn(-)+SI群の計4群より海馬を切り出し、神経可塑性に深くかかわるタンパクであるbrain-derived neurotrophic factor (BDNF)やpost-synaptic density-95 (PSD-95)をターゲットしたwestern blottingを行った。BDNFやPSD-95の発現は、コントロール群と比較してZn(-)群やSI群ではある程度低下していたが、Zn(-)+SI群ではさらに低下していた。従って、神経可塑性は亜鉛欠乏や社会的隔離の単独負荷によりある程度障害され、亜鉛欠乏と社会的隔離の同時負荷によりさらに重篤に障害されることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初の計画通り、亜鉛欠乏(Zn(-))および社会的隔離(Social Isolation, SI)のモデル動物を作成して、うつ様行動や不安様行動など気分障害の指標となる行動変化を評価した。また、ノルエピネフリン(norepinephrine, NE)神経系の活動性の指標である3-methoxy-4-hydroxyphenylglycolの血中濃度測定や、NEトランスポーター(NE transporter, NET)の放射性リガンドである(S,S)-2-(α-(2-bromophenoxy)benzyl)morpholineを用いたNETの発現評価を通して、これらの情動変化にはNE神経系の変化が関与している可能性を示し、これらを平成26年度までに遂行することができた。更に、上記の行動変化に対する神経可塑性の影響の評価を加えることもできた。

今後の研究の推進方策

当初の計画には盛り込んでいなかったが、亜鉛欠乏(Zn(-))や社会的隔離(Social Isolation, SI)の負荷期間を延長することで、Zn(-)とSIを同時に負荷した場合と同様の行動変化やノルエピネフリン(Norepinephrine, NE)神経系への影響、神経可塑性への影響が現れるのかを評価する。
次いで、得られたデータを集積し、気分障害の指標となる行動変化と，NE神経系の変化や神経可塑性の変化を比較検討する。これらを総合的に評価することで、Zn(-)やSIが情動に与える影響およびそのメカニズムを解明していく。

次年度使用額が生じた理由

亜鉛欠乏(Zn(-))および社会的隔離(Social Isolation, SI)のモデル動物を作成し、ノルエピネフリン(norepinephrine, NE)神経系の活動性の指標である3-methoxy-4-hydroxyphenylglycolの血中濃度測定や、NEトランスポーター(NE transporter, NET)の放射性リガンドである(S,S)-2-(α-(2-bromophenoxy)benzyl)morpholineを用いたNETの発現定量を通してNE神経系の変化を評価したが、Zn(-)やSIによるNE神経系の変化が予測よりも顕著に表れ、当初計画していたよりも少ない実験動物・実験回数で目標を達成する成果が得られた。

次年度使用額の使用計画

既に開始している、Zn(-)とSIの同時負荷が神経可塑性に与える影響の評価を継続する。
また、当初の計画には盛り込んでいなかったが、亜鉛欠乏(Zn(-))や社会的隔離(Social Isolation, SI)の負荷期間を延長することで、Zn(-)とSIを同時に負荷した場合と同様の行動変化やノルエピネフリン(Norepinephrine, NE)神経系への影響、神経可塑性への影響が現れるのかを評価していきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] New susceptibility variants to narcolepsy identified in HLA class II region. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa T, Toyoda H, Hirataka A, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Imai M, Fujimura Y, Tamura Y, Ikegami A, Wada Y, Moriya S, Furuya H, Kato M, Omata N, ｅｔ ａｌ．
  • 雑誌名: Ｈuman Ｍolecular Ｇenetics 巻: 24(3) ページ: 891-8
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu480.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal plasticity in depressive or manic states - New assessment of our hypothesis: Mania is an extension of depression from the perspective of neuronal plasticity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Omata N, Mizuno T, Mitsuya H, Mita K, Higashi Y, Kamichika T, Kiyono Y, Okazawa H, Wada Y.
  • 雑誌名: Ｍｅｄｉｃａｌ Hypotheses 巻: 83(6) ページ: 845-6
  • DOI: 10.1016/j.mehy.2014.10.004.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 当院精神科リエゾンチームにおける1年間の活動報告と作業療法士の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 亀井絵理奈、嶋田誠一郎、東間正人、小俣直人、中村巳早都
  • 学会等名: 第14回東海北陸作業療法学会
  • 発表場所: 四日市、四日市市文化会館
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-16
• [図書] 躁はうつの延長にある-気分障害における神経可塑性と神経系への負荷との多軸的評価の試み：Bipolar Disorder 12 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小俣直人、水野智之、三屋博宣、和田有司
  • 総ページ数: 143 (38-48)
  • 出版者: （株）アルタ出版