| 研究課題/領域番号 |
25461768
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
大河内 正康 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90335357)
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| 研究分担者 |
田上 真次 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40362735)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | Aβ / アルツハイマー病 / γセクレターゼ / 老人斑 / 膜内タンパク分解 / 酵素と基質の解離 |
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| 研究実績の概要 |
我々はアルツハイマー病発症に重要な役割を果たす「Aβ42産生の増大」が実は「Aβ42 cleavageが低下し、その結果Aβ42のγ-secretaseからの解離が増える」ためであることを発見した(大河内ら、Cell Reports, 2013)。この結果から「Aβ42の産生増大」は今まで言われているように、そのこと自体が病理過程で重要なのか疑問が生じた。つまり、「（１）γ-secretaseからのAβ42の解離の促進」、「（２）Aβ分泌過程で膜内で産生されるlong Aβのγ-secretaseから解離の促進」はいずれも理論的に「Aβ42の産生増大」と同等であるからだ。
26年度は「細胞内long Aβの量や状態を病原性変異を反映した状態におき、かつ細胞外のAβ42量の増大をキャンセルするモデル」を作成する。そのモデルでアルツハイマー病に関連するような細胞機能の障害が起こらないか検討した。具体的には、PS1病原性変異発現細胞で細胞内long Aβの量や状態を維持しながら、細胞外Aβを抗体を使用した仕組みで培養上清から取り除くシステムを構築することに成功した。
そして細胞機能の障害として（１）神経細胞を用いてシステムを構築したうえ、（２）神経伝達やlong term potentiationなどに与える影響を検討し結果を得ている。現時点では、細胞内long Aβの変化に対応した神経機能の変化は観察できていない。
今後の実験により、今後のアルツハイマー病の病態理解のために欠かせない質問への回答に迫ることができると考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画どおりすすめている。細胞内トラフィッキングについて特にアルツハイマー病で起こるような軸策輸送の障害、細胞体内での異常蛋白の蓄積が再現できないか試みているが実験がうまく機能していない。
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| 今後の研究の推進方策 |
所定の計画を遂行する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
研究を進めていく上で必要に応じて研究費を執行したため当初の見込み額と執行額が異なった。
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| 次年度使用額の使用計画 |
研究計画に変更はなく、前年度の研究費も含め通りの計画を進めていく。
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