肝細胞癌の分子病理学的バイオマーカーと画像所見の関連に関する研究

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25461805
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 松井 修 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任教授 (10019961)
• 研究分担者: 小林 聡 金沢大学, 医学系, 准教授 (30313638) ; 小坂 一斗 金沢大学, 医学系, 助教 (80547175)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肝細胞がん / 肝癌多段階発癌 / Gd-EOB-DTPA造影MRI / OATP1B3 / HNF4a / 肝癌境界病変 / dynamic CT

研究概要

これまでに、Gd-EOB造影MRIにおける肝細胞癌の信号強度は肝癌細胞におけるOATP1B3の発現と高度に相関すること、またOATP1B3発現は肝癌多段階発癌にともなって減少し早期肝癌ではその約80%ですでに減少していることを明らかにしてきた。また肝細胞相で高信号を示す肝癌（高信号肝癌）は生物学的低悪性度で予後が良好であることを明らかにしてきた。本年度はGd-EOB-DTPA造影MRI肝細胞相で高信号を呈する肝癌（高信号肝癌）の遺伝子・分子病理学的背景を検討した。免疫染色での検討で高信号肝癌はstem cell系の分子マーカーに乏しく、一方、成熟肝細胞マーカー由来の分子マーカーの高発現を認めた。遺伝子解析では、高信号肝癌（OATP1B3高発現肝癌）は低信号肝癌とは遺伝子学的背景が異なるsubtypeであり、肝細胞機能を制御する分子の高発現がみられ、予後の良好な肝癌であることを明らかにし報告した。さらに、高信号肝癌ではHNF4aの高発現が見られ、高信号肝癌由来の肝癌細胞でHNF4aをノックアウトすると、ヌードマウス移植でGd-EOB-DTPAの取り込みが低下し、一方腫瘍の悪性度は亢進することを明らかにした。すなわち、肝癌におけるHNF4aの発現がGd-EOB-DTPA造影MRI肝細胞相の所見と密接に関連し、同時に肝癌の生物学的悪性度と密接な関連があることを明らかした。これらに加え、肝癌多段階発癌における境界病変内多血性巣の血行動態を明らかにし、dynamic CT/MRIや造影超音波診断における古典的肝癌の発癌に対する画像バイオマーカーを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

以前から継続していた研究が順調に進行した。

今後の研究の推進方策

上記のように研究過程でHNF4aの本研究における重要性が判明したので肝癌の多段階発癌過程におけるHNF4aの発現や肝癌悪性度との関連を研究する。またラットあるいはマウスで高信号肝癌の作成をめざし、今後の研究の基礎を確立させたい意向がある。

次年度の研究費の使用計画

研究（免疫染色）の施行がやや遅れたため。
今後２か月以内に免疫染色施行予定でそれに使用する。

研究成果

• [雑誌論文] Hemodynamics and progression of a hypervascular focus in a borderline lesion of hepatocellular carcinoma: analysis by angiography-assisted CT and histopathology (2014)
  • 著者名/発表者名: Endo T, Kozaka K, Kobayashi S, Sanada J, Koda W, Minami T, Kitao A, Yoneda N, Nakanuma Y, Gabata T, Matsui O.
  • 雑誌名: Jpn J Radiol. 巻: 32 ページ: 69-79
  • DOI: 10.1007/s11604-013-0268-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gd-EOB-DTPA-enhanced magnetic resonance imaging and alpha-fetoprotein predict prognosis of early-stage hepatocellular carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Kitao A, Matsui O, Hayashi T, Nio K, Kondo M, Ohno N, Miyati T, Okada H, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Nakanuma Y, Takamura H, Ohta T, Nakamoto Y, Yamamoto M, Takayama T, Arii S, et al
  • 雑誌名: Hepatology 巻: on-line ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/hep.27093.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peretinoin after curative therapy of hepatitis C-related hepatocellular carcinoma: a randomized double-blind placebo-controlled study (2014)
  • 著者名/発表者名: Okita K, Izumi N, Matsui O, Tanaka K, Kaneko S, Moriwaki H, Ikeda K, Osaki Y, Numata K, Nakachi K, Kokudo N, Imanaka K, Nishiguchi S, Okusaka T, Nishigaki Y, Shiomi S, Kudo M, Ido K, Karino Y, Hayashi N, et al
  • 雑誌名: J of Gastroenterol. 巻: on-line ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypervascular hepatocellular carcinomas showing hyperintensity on hepatobiliary phase of gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging: a possible subtype with mature hepatocyte nature (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoneda N, Matsui O, Kitao A, Kita R, Kozaka K, Koda W, Kobayashi S, Gabata T, Ikeda H, Nakanuma Y.
  • 雑誌名: Jpn J Radiol 巻: 31 ページ: 480-490
  • DOI: doi: 10.1007/s11604-013-0224-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of eligibility criteria in living donor liver transplantation for hepatocellular carcinoma by α-SMA-positive cancer-associated fibroblasts. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takamura H, Nakanuma S, Hayashi H, Tajima H, Kakinoki K, Sakai S, Makino I, Nakagawara H, Miyashita T, Okamoto K, Nakamura K, Oyama K, Inokuchi M, Ninomiya I, Kitagawa H, Fushida S, Fujimura T, Ohnishi I, Kayahara M, Matsui O, et al
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 30 ページ: 1561-74
  • DOI: 10.3892/or.2013.2616.
  • 査読あり
• [学会発表] Visualization of multistep hepatocarcinogenesis using various imaging biomarkers (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Gabata T, Matsui O, Koda W, Minami T, Kozaka K, Yoneda N, Yoshida K
  • 学会等名: Europian Congress of Radiology
  • 発表場所: Viena, Austria
  • 年月日: 20140306-20140308
• [学会発表] HCC diagnosis and role of transport mechanisms (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 修
  • 学会等名: European society of gastrointestinal and abdominal radiology meeting
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20130604-20130607
  • 招待講演
• [学会発表] maging diagnosis of multistep hepatocarcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井 修
  • 学会等名: ISTANBUL LIVER IMAGIN MEETING
  • 発表場所: Istanbul、 Turkey
  • 年月日: 20130407-20130410
  • 招待講演