| 研究課題/領域番号 |
25461909
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
二宮 致 金沢大学, 大学病院, 准教授 (60345618)
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| 研究分担者 |
藤村 隆 金沢大学, 医学系, 准教授 (50262580) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 放射線 / 上皮間葉移行 / HDAC阻害剤 / バルプロ酸 / 食道癌 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、食道癌における放射線耐性のメカニズムを解析すると共に、HDAC阻害薬であるValproic acid (VPA)の放射線耐性克服効果を基礎的に検討する事を目的とする。食道癌は腫瘍内の低酸素環境や、放射線照射による細胞ストレスによりHIF1αを誘導し癌幹細胞へと形質転換し放射線耐性を獲得することが疑われる。HDAC阻害薬はHIF1α発現を抑制し、癌幹細胞への形質転換を阻害するとともにDNA二重鎖切断酵素の作用を抑制することにより放射線耐性を克服することが期待される。
平成25年度は食道癌培養細胞に放射線照射を行った場合に観察される癌細胞の形質転換について検討を行い、放射線照射によってEMT誘導と癌幹細胞様形質を獲得した可能性が示唆され、放射線照射によって食道癌がEMT変化と癌幹細胞様形質を獲得し治療抵抗性の一因となっていることが示唆された。
平成26年度はこれらの変化をVPAが抑制しうるか検討を行った。VPAはTGF-β投与ならびに低用量の放射線照射によって引き起こされる細胞の紡錘状の形態変化、E-cadherinの発現減弱とβ-cateninの核内移行、Vimentinの発現増強、TGF/smad経路におけるsmad2,smad3のリン酸化と転写調節因子である twist, snail, slug の誘導をいずれも抑制する事が確認された。VPAはさらにTGF-β投与ならびに低用量の放射線照射によって誘導されるHIF-1αの発現亢進と癌幹細胞に現れる表面マーカーであるCD44の発現率の上昇も抑制した。以上よりHDAC阻害薬であるValproic acid (VPA)は放射線照射によっておこる食道癌のEMT変化と癌幹細胞様形質の獲得を阻止
し治療抵抗性の一因となっていることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
食道癌に対する放射線照射により、当初予想された上皮間葉転換とがん幹細胞様形質の獲得が誘導されることが明らかとなり、VPAがこの変化を抑制することが明らかとなったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
放射線により誘導されるEMT様変化に伴い、食道癌細胞の浸潤・遊走能に変化が起きるかどうかの検討、ならびにVPAがこの変化を抑制しうるかどうか検討する予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
平成25年度の実験達成度が高く消耗品の使用が少なかったため。
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| 次年度使用額の使用計画 |
繰り越し金額は平成27年度の消耗品費用として使用予定である。
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