| 研究課題/領域番号 |
25461980
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
鈴木 栄治 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00612897)
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| 研究分担者 |
佐藤 史顕 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20467426)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 乳癌 / ニューロピリン / HER2 / ADCC / トラスツズマブ |
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| 研究実績の概要 |
1.NOD/Shi-scid, IL-2Rγnull (NOG) mouse を用いてヒト化HER2陽性乳癌マウスモデルを構築し、トラスツズマブを介して誘導される抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)を測定した。
2.トラスツズマブを介したADCCにおける免疫細胞上に発現したneuropilin-1 (NRP-1)の役割を検証するため、siRNAを用いたNRP-1ノックダウン健常者由来末梢血単核球（PBMCs）と正常健常者PBMCsをeffector cellとしてその抗腫瘍効果の差異をヒト化HER2陽性乳癌マウスモデルにおいて確認した。正常PBMCsを用いたマウスモデルと比較してNRP-1ノックダウンPBMCsを用いたヒト化マウスモデルにおけるADCCを介した抗腫瘍効果は有意に減弱していた。このことは免疫細胞におけるNRP-1の発現がトラスツズマブを介したADCC抗腫瘍効果を発揮するために重要な因子の一つであることを示唆した。
3.ヒト化マウスモデルにおいてNRP-1ノックダウンPBMCs群はケモカイン（MIP-1α、MIP-1β、RANTES、IP-10）産生及び腫瘍浸潤免疫細胞（Tumor-infiltrating immune cells; TIIs）の有意な減弱が認められ、これらのことが抗腫瘍効果減弱の要因である可能性が示唆された。
4.乳癌患者におけるNRP-1発現免疫細胞の重要性に関する探索において、トラスツズマブを含む術前化学療法が投与されたHER2陽性乳癌患者におけるTIIs中のNRP-1陽性細胞率とその治療成績との関連を検証した。NRP-1陽性TIIsが多い患者は有意に良好な術前化学療法の効果及び無再発生存期間を示す可能性が確認された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究は免疫細胞中NRP-1発現の腫瘍免疫における意義を、基礎及び臨床的に検証するのが最終ゴールである。ヒト由来のHER2陽性乳癌細胞とヒト由来のPBMCsを双方移植したヒト化HER2陽性乳癌マウスモデルを構築したことにより、NRP-1陽性免疫細胞の重要な役割を実験的に明らかにすることが出来た。さらにHER2陽性乳癌患者におけるTIIsにおいてもNRP-1が抗腫瘍効果に関わるKey moleculeであることことも示唆された。以上より基礎的・臨床的双方においてNRP-1陽性免疫細胞の腫瘍免疫における意義を順調に検証できたと考える。
以上の成果は2015年4月20日米国癌学会（フィラデルフィア）において発表を行った(abstract#2357)。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでの基礎的解析の結果並びに臨床的解析の結果を統合し、論文投稿を行う。また、本研究課題で得られた結果の臨床応用を目指し、多施設共同医師主導臨床試験(試験名：HER2陽性乳癌におけるDual-HER2 blockage療法±ホルモン療法の検討 UMIN ID：UMIN000007576)の臨床データと本成果との統合解析を進める。
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