| 研究課題/領域番号 |
25461995
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
有馬 好美 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20309751)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | HER2 |
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| 研究概要 |
同一腫瘍内においても組織型の異なるがん細胞が混在し、がんはゲノム的にも組織学的にも多彩であることが知られている。HER2 陽性として分類される乳がん組織には、HER2 陰性のがん細胞も含まれておりHER2発現は均一ではないことが示唆されている。また、トリプルネガティブ乳がんは陰性選別されたサブタイプであるため、多様な性質を持つがん細胞が混在している可能性が高い。多様な細胞を含有するがんは臨床的にも悪性度が高く、がんの不均一性は治療抵抗性のみならず転移能においても重要なカギを握っていると推測されるため、がんの不均一性を前提とした治療法の開発を目指して本研究を行なっている。
当該年度においては、HER2発現の不均一性ががん組織の中でどのような役割を果たしているか明らかにする目的で、HER2 陽性細胞と陰性細胞の比較を行なった。ヒト乳がんMDA-MB-231-Luc-D3H2LN細胞にHER2 発現ベクターを導入し、フローサイトメトリーを用いてソーティングすることによって、HER2 陽性率の異なる細胞株（HER2-60およびHER2-90）を樹立した。HER2 発現細胞では、HER2および Aktのリン酸化が亢進していることを確認した。HER2発現とCD24発現が相関することを明らかにし、また、RNA干渉法によりCD24の発現を減少させるとAktのリン酸化が抑制されることを見出した。CD24がHER2-Aktシグナルをサポートし、HER2陽性乳がん細胞の生存に寄与していることがわかった。さらに、CD24の発現を抑制した上でラパチニブ処理を行うと、ラパチニブに対する感受性が亢進したことから、CD24抑制が抗HER2療法の効果を高める可能性が示唆された。これらの成果を論文としてまとめ学術誌に投稿した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
樹立したHER2陽性乳がん細胞株と親株との比較により、CD24発現がHER2-Aktシグナルをサポートすることで、細胞の生存に有利にはたらくことがわかった。抗HER2療法に対する抵抗性のメカニズムの一つを明らかにすることができ、新たな治療法についても提案できたことから、おおむね順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
転移ニッチの違いを明らかにするために、樹立したHER2陽性乳がん細胞および親株をマウスに移植し、原発巣および転移巣からRNAを採取して次世代シーケンサーを用いたRNA-seq 法により解析を行う。また、トリプルネガティブ乳がんの多様性を解析する目的で、異なる性質を持つトリプルネガティブ乳がん細胞株をマウスに混合移植し、RNAを採取してRNAシーケンス解析を行う。
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