逆流性食道炎による食道発癌過程での炎症性微小環境の解明とその抑制

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25462016
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 宮下 知治 金沢大学, 大学病院, 特任助教 (30397210)
• 研究分担者: 太田 哲生 金沢大学, 医学系, 教授 (40194170)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 食道発癌 / 逆流性食道炎 / 腫瘍微小環境 / Valpronic acid

研究実績の概要

胃食道逆流症（GERD）に代表される消化液の逆流による慢性炎症が食道癌発生の大きな原因の一つとされている。申請者らはラットを用いて十二指腸液を食道に逆流させる手術を行い約40週間観察すると発癌剤を使用せずに食道癌が発生し、その発癌機序が組織学的にInflammation-Metaplasia-Adenocarcinoma sequenceによることを世界に先駆けて報告してきた。しかしこの惹起された炎症がどのようなプロセスを経て発癌に至るのか詳細は明らかになっていない。近年、腫瘍周囲の微小環境が癌の形成に大きな役割を果たしていることが示唆されている。その中でもStat3のリン酸化やTGF-βが免疫寛容を誘導し、免疫抑制性の微小環境を形成することが大きな要因と考えられている。
HDAC阻害薬であるValpronic acid（VPA）はこれらの因子を抑制することが示唆されており、発癌抑制が期待される。
そこで申請者らは食道発癌の各段階においてStat3のリン酸化やTGF-βによって誘導sされるTumor-associated macrophage（TAM）が癌組織の微小環境形成に関与することを第一の目的に、続いてこの逆流モデルにVPAを投与し、抗腫瘍免疫誘導による免疫抑制性微小環境に対する効果を検討することを第二の目的として実験を計画した。
2年目である当該年度には40週に達した十二指腸胃食道モデルラットを順次屠殺し、標本の採取と評価を行った。個体数が少なかったために、モデルの作製を追加している。来年度は、屠殺したモデルの食道および全身臓器の検索を行い、特に食道では粘膜および間質に浸潤した細胞をCD68（汎マクロファージ（M1型macrophage））、pStat3（TAMへの分化に関与）、CD163（TAM （M2型macrophage））、Foxp3（制御性Tリンパ球（Treg））などの免疫染色を行って発癌過程の解明と抑制効果を検討する予定としている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2年目である当該年度は計画したラットモデルに加え、追加してモデルを作製している。その一部は屠殺し、現在は病理学的・分子生物学的に検討を行っている。

今後の研究の推進方策

術後40週に達したラットを順次屠殺し、食道および全身臓器の検索を行い、病理組織学的・分子生物学的に検討を行う。さらにVPA投与による発癌抑制効果とその機序を検討する。

次年度使用額が生じた理由

分子生物学的検討のために購入予定であった試薬の一部の購入を来年度に先送りしたため

次年度使用額の使用計画

来年度に飼育期間を終了し、切除組織の分子生物学的検討を行う。次年度使用額はその際の試薬購入に使用する

研究成果

• [雑誌論文] Impact of histone deacetylase 1 and metastasis-associated gene 1 expression in esophageal carcinogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: 7.Miyashita T, Tajima H, Munemoto M, Shah F, Harmon J.W, Watanabe T, Shoji M, Okamoto K, Nakanuma S, Sakai S, Kinoshita J, Makino I, Nakamura K< Hayashi H, Oyama K, Inokuchi M, Nakagawara H, Takamura H, Ninomiya I, Kitagawa H, Fushida S, Mukaisho K, Fujimur T.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 8 ページ: 758-764
  • DOI: 10.3892/ol.2014.2176
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of inflammation-metaplasia-adenocarcinoma sequence and inflammatory microenvironment in esophageal carcinogenesis using surgical rat models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Tajima H, Shah FA, Oshima M, Makino I, Nakagawara H, Kitagawa H, Fujimura T, Harmon JW, Ohta T.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 21 ページ: 2012-2019
  • DOI: 10.1245/s10434-014-3537-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり