難治性消化管癌の染色体ダイナミクス解析と革新的治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462024
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 佐伯 浩司 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80325448)
• 研究分担者: 森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (30294937) ; 北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617) ; 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 染色体不安定性 / 染色体分配機構 / 難治性消化管癌

研究実績の概要

現在では、染色体分配機構の破綻が染色体不安定性を通じて細胞の癌化に関わるというモデルは、多くの研究結果から強く支持されている。そして、染色体不安定性の基礎生物学から得られた知見をいかにして癌治療へ応用していくかが、現在の癌における染色体不安定性研究の大きな課題となっている。
我々は、紡錘糸の構成成分である微小管の結合タンパク質として知られるEB2が細胞分裂期において特異的に微小管上から消失すること、Aurora BおよびCDK1と呼ばれるリン酸化酵素によってリン酸化修飾されることを見出した。さらに、EB2はリン酸化されると微小管への結合強度が低下することがわかり、EB2が細胞分裂期において特異的にリン酸化されることで、紡錘糸との結合性を低下させることが重要である可能性が示された。そこで、EB2が細胞分裂期において特異的にリン酸化されることの重要性を明らかにするため、EB2のリン酸化部位を決定した後、非リン酸化型EB2をもつ細胞を作製して観察したところ、非リン酸化型EB2は細胞分裂期において微小管に強く結合することで微小管の過剰な安定化を促し、細胞分裂期の進行遅延を誘導した。さらに、非リン酸化型EB2をもつ正常細胞を一定期間培養したところ不均等な染色体分配が誘導され、染色体数が維持できずに異数性を示す細胞が観察された。以上の研究結果より、微小管結合タンパク質のEB2が細胞分裂期においてリン酸化修飾されて紡錘糸への結合性を負に制御されることが、正常な細胞分裂期の進行および染色体数の維持を保証するのに重要であることが明らかとなった（Iimori et al. Nat Commun 2016）。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphorylation of EB2 by Aurora B and CDK1 ensures mitotic progression and genome stability. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iimori M, Watanabe S, Kiyonari S, Matsuoka K, Sakasai R, Saeki H, Oki E, Kitao H, Maehara Y:
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: [Epub ahead of print] ページ: 未
  • DOI: 10.1038/ ncomms11117.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Significance of Postoperative Complications after Curative Resection for Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeki H, Tsutsumi S, Tajiri H, Yukaya T, Tsutsumi R, Nishimura S, Nakaji Y, Kudou K, Akiyama S, Kasagi Y, Nakanishi R, Nakashima Y, Sugiyama M, Ohgaki K, Sonoda H, Oki E, Maehara Y:
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: [Epub ahead of print] ページ: 未
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current status of and perspectives regarding neoadjuvant chemoradiotherapy for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeki H, Nakashima Y, Zaitsu Y, Tsuda Y, Kasagi Y, Ando K, Imamura Y, Ohgaki K, Ito S, Kimura Y, Egashira A, Oki E, Morita M, Maehara Y:
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 46 ページ: 261-7
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Peritoneal dissemination requires an Sp1-dependent CXCR4/CXCL12 signaling axis and extracellular matrix-directed spheroid formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasagi Y, Harada Y, Morodomi Y, Iwai T, Saito S, Yoshida K, Oki E, Saeki H, Ohgaki K, Sugiyama M, Onimaru M, Maehara Y, Yonemitsu Y:
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 76 ページ: 347-57
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-1563
  • 査読あり
• [雑誌論文] Esophagectomy for superficial esophageal cancer after non-curative endoscopic resection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saeki H, Watanabe M, Mine S, Shigaki H, Oya S, Ishiyama A, Tsuchida T, Fujisaki J, Baba H, Maehara Y, Sano T:
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 50 ページ: 406-13
  • 査読あり
• [学会発表] 食道癌に対する術前治療の効果予測バイオマーカーとしてのRad51発現の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、中ノ子智徳、堤 亮介、西村 章、中司 悠、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、杉山雅彦、中島雄一郎、園田英人、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第53回日本癌治療学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-10-29
• [学会発表] 食道癌に対する腹臥位鏡視下食道切除術－両肺換気・気胸法によるリンパ節郭清の利点－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、中島雄一郎、堤 智崇、由茅隆文、田尻裕匡、堤 亮介、西村 章、中司 悠、工藤健介、笠木勇太、杉山雅彦、園田英人、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第68回日本胸部外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-10-18
• [学会発表] cT因子からみたcStageII/III食道扁平上皮癌に対する術前化学放射線療法の意義と治療効果予測バイオマーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、財津瑛子、津田康雄、笠木勇太、中島雄一郎、安藤幸滋、今村 裕、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] 頸部食道癌に対する手術成績と臨床病理学的特徴 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、堤 智崇、由茅隆文、田尻裕匡、中島雄一郎、安藤幸滋、今村 裕、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第69回日本食道学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-07-03
• [学会発表] cT3/nearly T4食道癌に対する集学的治療戦略－治療効果と安全性の両立を目指して－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐伯浩司、工藤健介、堤 亮介、中司 悠、西村 章、秋山真吾、田尻裕匡、堤 智崇、由茅隆文、笠木勇太、財津瑛子、津田康雄、安藤幸滋、中島雄一郎、今村 裕、大垣吉平、沖 英次、前原喜彦
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-04-16