食道扁平上皮癌に対する第3世代ＰＰＡＲγ ａｇｏｎｉｓｔの抗腫瘍効果・機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462028
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 吉田 直矢 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (60467983)
• 研究分担者: 馬場 祥史 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (20599708) ; 今村 裕 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 医員 (70583045) ; 渡邊 雅之 公益財団法人がん研究会, その他部局等, 食道担当部長 (80254639)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: PPARγ / 食道扁平上皮癌 / cetuximab / p21 / Akt / agonist / 低分子化合物 / 予後因子

研究実績の概要

第一世代、第二世代PPARγ agonistはいずれもIn vivoで抗腫瘍効果を示さなかったが、第三世代PPARγ agonistは、In vivoにおいて抗腫瘍効果を示した。PPARγ agonistはp21の転写活性には影響せず、Akt Ser473、p21 Thr145の脱リン酸化、p21の核内蛋白発現の有意な増加、Ki67の蛋白の発現の有意に減少した。第三世代PPARγ agonistの投与によりEGFRのリン酸化を認めたが、cetuximabの併用投与で、EGFR、MAPKの活性化が阻害され、相乗効果を示した。EGFR下流シグナルの阻害剤であるAKT inhibitor及びMEK inhibitorはいずれも新規PPARγ agonistとの併用にて十分な併用効果は得られなかった。
臨床試験ではPPARγ agonistの感受性規定因子として、PPARγ及びRXRγの発現が高い症例は抗腫瘍効果が高いと報告された。RXRγにおいて食道扁平上皮癌の臨床検体145例に抗RXRγ抗体を用いた免疫染色にて正常上皮においてPPARγは、有棘層から発現を認めたが、RXRγは全層に発現を認めた。30％以上の核に染色を認める症例を陽性とすると、食道扁平上皮癌におけるRXRγの陽性率は、37.2％（PPARγの陽性率は、24.6％）であった。PPARγの発現は、食道扁平上皮癌における独立予後因子であったが、RXRγの発現は、PPARγの発現とは相関せず、予後との関連は認めなかった。PPARγに関しては、In vitroにおいて、siRNAを用いPPARγの蛋白発現を低下させることで、PPARγ agonistの抗腫瘍効果、AKTの脱リン酸化が減弱し、PPARγの発現がPPARγ agonistの効果予測因子となりうることを明らかにした。
本研究より、新規PPARγ agonistの食道扁平上皮癌に対する臨床応用の可能性、PPARγ agonistとcetuximab併用効果、及びPPARγ agonistの効果予測因子が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Reconstruction Using a Pedunculated Gastric Tube with Duodenal Transection After Esophagectomy and Pharyngolaryngectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Baba Y, Oda E, Kosumi K, Ishimoto T, Watanabe M, Hiyoshi Y, Iwagami S, Kurashige J, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Sugihara H, Eto K, Harada K, Baba H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 22(13) ページ: 4352
  • DOI: 10.1245/s10434-015-4427-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Duration of Smoking Cessation and Postoperative Morbidity After Esophagectomy for Esophageal Cancer: How Long Should Patients Stop Smoking Before Surgery? (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Baba Y, Hiyoshi Y, Shigaki H, Kurashige J, Sakamoto Y, Miyamoto Y, Iwatsuki M, Ishimoto T, Kosumi K, Sugihara H, Harada K, Tokunaga R, Izumi D, Watanabe M, Baba H.
  • 雑誌名: World J Surg 巻: 40(1) ページ: 142-7
  • DOI: 10.1007/s00268-015-3236-9.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reviews of Recent Advances in Research and Treatment for Gastroenterological Malignancies Cancer metabolism in gastrointestinal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sawayama H , Miyanari N , Baba H.
  • 雑誌名: J Cancer Metastasis Treat 巻: 1 ページ: 172-82
  • DOI: 10.4103/2394-4722.165533
  • 査読あり / オープンアクセス