薬剤耐性コロニーをモデルとした癌再発抑制へ繋がる化合物同定に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462034
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 西塚 哲 岩手医科大学, 医学部, 講師 (50453311)
• 研究分担者: 前沢 千早 岩手医科大学, 医学部, 教授 (10326647) ; 久米 浩平 岩手医科大学, 医学部, 助教 (10609663) ; 若林 剛 岩手医科大学, 医学部, 教授 (50175064) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 薬剤耐性

研究実績の概要

リンパ節郭清を含めた癌の根治切除と続いて行われる化学療法により、胃癌をはじめとした消化器癌では予後が改善している。しかしながら、進行癌の30-40%は5年以内に再発するため、再発癌に対する効果的予防および治療法の開発が待たれている。胃癌の主たる再発形式である癌性腹膜炎に対する抗癌剤感受性試験の結果から、「根治手術+術後化学療法」後の癌性腹膜炎には極めて少数の「抗癌剤存在下で生存しうる癌細胞」から形成される「細胞亜集団」が関与していると仮説を立てた。細胞亜集団のモデルとして薬剤寛容性コロニー（Drug Tolerant Colonies, DTCs）を用い、最も使用頻度の高い抗癌剤の１つであるシスプラチン存在時に出現するDTCについて、その生物学的特徴を検討した。シスプラチンに対するDTC形成はRNA polymerase II (RNAPII)阻害剤α-AMAによりほぼ完全に抑制された。また、RNAPIIと複合体を形成し転写制御に関わるTAF15をコードする遺伝子自体が、DTC形成における標的遺伝子の1つであることを確認した。マウス癌性腹膜炎モデルでは、シスプラチンとα-AMAの投与により、シスプラチン単独よりも優位に生存期間が延長した。以上から、RNAPIIを標的とした癌性腹膜炎予防が示唆され、α-AMAが創薬の起点となる化合物であると思われた。

研究成果

• [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: National Institutes of Health
• [雑誌論文] Aipha-Amanitin restrains cancer relapse from drug-tolerant cell subpopulations via TAF-15 (2016)
  • 著者名/発表者名: Kume K, Ikeda M, Miura S, Ito K, Sato KA, Ohmori Y, Endo F, Katagiri H, Ishida K, Ito C, Iwaya T, Nishizuka SS
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 25895
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intracorporeal reconstruction after laparoscopic pylorus-preserving gastrectomy for middle-third early gastric cancer: a hybrid technique using linear stapler and manual suturing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koeda K, Chiba T, Noda H, Nishinari Y, Segawa T, Akiyama Y, Iwaya T, Nishizuka S, Nitta H, Otsuka K, Sasaki A.
  • 雑誌名: Langenbecks Arch Surg. 巻: 401 ページ: 397-402
  • DOI: 10.1007/s00423-016-1378-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic Protein Level Regulation via Degradation Machinery Induced by Genotoxic Drugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kume K, Ishida K, Ikeda M, Takemoto K, Shimura T, Young L, Nishizuka SS.
  • 雑誌名: J Proteome Res 巻: 15 ページ: 205-215
  • DOI: 10.1021/acs.jproteome.5b00759
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Individualized Mutation Detection in Circulating Tumor DNA for Monitoring Colorectal Tumor Burden Using a Cancer-Associated Gene Sequencing Panel (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato KA, Hachiya T, Iwaya T, Kume K, Matsuo T, Kawasaki K, Abiko Y, Akasaka R, Matsumoto T, Otsuka K, Nishizuka SS
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0146275
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0146275
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New era of integrated cancer biomarker discovery using reverse-phase protein arrays. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishizuka SS, Mills GB
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 31 ページ: 35-45
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2015.11.009
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Prevention of peritonitis carcinomatosa after adjuvant chemotherapy by the inhibition of RNA polymerase in drug-tolerant subpopulations (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishizuka SS, Kume K, Sato K, Wakabayashi G
  • 学会等名: 2015 American Association for Cancer Research
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 2015-04-22
  • 国際学会
• [産業財産権] 腫瘍の再発を抑制する医薬 (2015)
  • 発明者名: 西塚 哲、久米浩平
  • 権利者名: 西塚 哲、久米浩平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 155015H 51501782247
  • 出願年月日: 2015-09-04
• [産業財産権] 腫瘍の再発を抑制するための標的分子としてのTAF15遺伝子およびその産物 (2015)
  • 発明者名: 西塚 哲、久米浩平
  • 権利者名: 西塚 哲、久米浩平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 155018H 51501782249
  • 出願年月日: 2015-09-04
• [産業財産権] 微小細胞集団の発現プロファイル方法 (2015)
  • 発明者名: 西塚 哲、久米浩平
  • 権利者名: 西塚 哲、久米浩平
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 155019H 51501782251
  • 出願年月日: 2015-09-04