| 研究概要 |
癌において特異的なメチル化を示す遺伝子は癌抑制遺伝子であることが判明し、当研究室では PGP9.5, NMDAR2B, Cyclin A等のメチル化癌抑制遺伝子候補として同定した。このうち PGP9.5, NMDAR2B は p53の上流、Cyclin Aは下流の分子であることが判明した。つまり、p53遺伝子変異を有さない癌であっても p53経路がメチル化で不活化されている可能性があると考えられた。胃癌において p53変異有り無しでの予後には有意差を認めずこのことは変異なしの癌においても経路が不活化されているからとの説明で合理性を示すことができる。また、p53変異と3つの独自の遺伝子メチル化プロファイルを胃癌組織を用いて解析すると排他的な関係にることが判明した。この時に用いたメチル化カットオフ値は p53 WTのみに認めるメチル化程度とし、そのような高度メチル化症例では癌組織におけるタンパク発現が高度に抑制されていることが判明した。以上より原発胃癌のプロファイルを用いp53経路が p53遺伝子変異のみならず同経路の癌抑制遺伝子のメチル化による不活化であることが明らかになった。このことを治療に応用すべく、p53 WT, Mut の細胞における epigenetic 療法の可能性につき検討している。p53 WTの細胞 NUGC4 では脱メチル化処理で p53の活性化が不活化され、p53 Mut の細胞では脱メチル化により p53活性は起こらないが高度に細胞が抑制されることが判明した。以上より、p53 Mutの癌では epigenetic 療法が有用である可能性が示唆され今後の癌の分子治療の手掛かりになるものと期待される。今後、以上の所見を最終的に検証し論文として発表したい。
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