大腸癌における炎症性メディエーターとメチル化異常に着目した新しい治療法の確立

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25462058
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 沖 英次 九州大学, 大学病院, 講師 (70380392)
• 研究分担者: 森田 勝 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30294937) ; 北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617) ; 池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701) ; 佐伯 浩司 九州大学, 大学病院, 助教 (80325448)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: メチル化 / LINE1 / DNA修復 / 炎症

研究概要

ゲノム上に存在するトランスポゾンであるLINE(Long interspersed nuclear element) (長鎖散在性核内反復配列)は、全ゲノムに存在しており、この反復配列におけるメチル化の状態は、ゲノム全体のメチル化を反映する。我々は、食道癌、胃癌、大腸癌においてLINE-1のメチル化状態を検討した。癌組織でLINE-1のメチル化は減少していたが、DNAミスマッチ修復遺伝子の発現が低いMSIの腫瘍では、LINEメチル化の低下の頻度は低く、反対のMLH1などのプロモーターの高メチル化が観察された。この相反するメチル化状態の違いに炎症メディエーターが関与している可能性がある。
現在それぞれのメチル化の異常がどのような炎症メディエーターの多可に左右されているのかをretrospectiveに解析を進めている。さらに、その炎症メディエーターがメチル化を生じさせるメカニズムを演繹的に証明する。具体的には以下の順序で解析を進める
①大腸癌ゲノムのメチル化の検討：大腸癌手術検体のbisufite sequenceによりLINE1のゲノム上に散在するLINE1の中の３ヵ所のメチル化サイトにおけるメチル化の頻度の平均値を定量し、ゲノム全体のメチル化状態を評価すしている。
②特定のDNA修復遺伝子のメチル化の検討：DNA修復遺伝子であるMTH1ホモログの発現を胃癌組織において検討したとところ、特定の癌で発現が低下しているため、メチル化状態との関係を検討中である。
③炎症メディエーターの組織、血液内での測定:癌におけるプロスタグランジンやサイトカイン、ケモカイン、ケモカイン受容体などの多可を組織、血液などを使って定量評価している。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

LINE-1については現在論文作成中。
また大腸癌のミスマッチ修復との関係についても検討が終了し、論文作成予定である。

今後の研究の推進方策

予定通り遂行予定。ただし炎症とDNA修復との関係により特化していく可能性がある。

次年度の研究費の使用計画

当初予定していた胃癌のLINE1のメチル化の解析が、予定より時間を要し、全予定症例が当該年度では終了しなかった為。
当初予定していた胃癌のLINE1のメチル化の解析を次年度行う為に必要な試薬を次年度繰越額242,672円で購入する

研究成果

• [雑誌論文] Phase II Study of Docetaxel and S-1 (DS) as Neoadjuvant Chemotherapy for Clinical Stage III Resectable Gastric Cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oki E, Emi Y, Kusumoto T, Sakaguchi Y, Yamamoto M, Sadanaga N, Shimokawa M, Yamanaka T, Saeki H, Morita M, Takahashi I, Hirabayashi N, Sakai K, Orita H, Aishima S, Kakeji Y, Yamaguchi K, Yoshida K, Baba H, Maehara Y.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 巻: 7 ページ: 2014
  • 査読あり
• [雑誌論文] LINE-1 hypomethylation, DNA copy number alterations, and CDK6 amplification in esophageal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Baba Y, Watanabe M, Murata A, Shigaki H, Miyake K, Ishimoto T, Iwatsuki M, Iwagami S, Yoshida N, Oki E, Sakamaki K, Nakao M, Baba H.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 1 ページ: 1114
  • DOI: 10.1158/1078-0432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Contribution of BubR1 to oxidative stress-induced aneuploidy in p53-deficient cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikawa-Yoshida A, Ando K, Oki E, Saeki H, Kumashiro R, Taketani K, Ida S, Tokunaga E, Kitao H, Morita M, Maehara Y.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 2 ページ: 447
  • DOI: 10.1002/cam4.101