Epigeneticsに着眼した加齢肝機能不全の解明と制御に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462091
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 森根 裕二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 講師 (60398021)
• 研究分担者: 島田 光生 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (10216070) ; 池本 哲也 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 助教 (20398019) ; 宇都宮 徹 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 准教授 (30304801) [辞退] ; 居村 暁 徳島大学, 大学病院, 特任教授 (90380021)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: Epigenetics / HDAC / 肝再生 / 加齢 / 肝切除

研究実績の概要

1. 背景肝内環境要因のエピジェネティック変化解析
Balb/C若年群に70%肝切除を施行し、HDAC阻害剤（trichostatin A: TSA）を肝切除術後2mg/kg/12時間投与したところ術後72時間におけるHDAC活性の低下とともにCyclin A2/B1/D1/E1 mRNAの上昇を認め、肝再生における増殖サイクルの上昇が確認された。さらに術前TSA 100mg/kgに投与したところ術後24時間のALT・T-biの低下とともにAFP mRNAの有意な低下とともに、分化誘導因子のHNF3B mRNA、Glutamine synthetase mRNAの上昇を認めた。
2. 若年及び加齢肝星細胞機能解析
加齢肝再生減弱の要因を検討するため、肝星細胞を単離・培養し注目し検討を加え、初代培養肝細胞とともに共培養した。加齢群から単利した肝星細胞は若年群と比較して肝細胞増殖が減弱していることを確認した。さらに単離した加齢HSCにおけるp16は有意に上昇、SMP30は有意に減弱し、HSCの老化も示唆された。さらに加齢HSCのHGF mRNAは分離後24hrで有意に低下し、medium内のHGF分泌も有意に低下しており、若年・加齢HSCによるconditioned mediumの若年肝細胞培養では、加齢群における肝細胞再生能（ki67 labeling index）が低い傾向を認め（p=0.15）、western blottingにおけるPCNA発現も加齢群が培養後48hrで低下していた。
以上のことから加齢肝再生にエピジェネティック変化や肝星細胞の加齢の関与を示唆した。今後もこれらを制御するための検討を加えていく方針である。

研究成果

• [雑誌論文] Liver regeneration after splenectomy in patients with liver cirrhosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Morine Y, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Iwahashi S, Saito Y, Yoshikawa M, Teraoku H, Shimada M.
  • 雑誌名: Hepatology Ressearch 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12573.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The value of systematic lymph node dissection for intrahepatic cholangiocarcinoma from the viewpoint of liver lymphatics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morine Y, Shimada M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 50 ページ: 913-927
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1071-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical role of Foxp3+ regulatory T cell in Living donor related liver transplantation for prediction of life-threatening complications. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asanoma M, Mori H, Ikemoto T, Utsunomiya T, Imura S, Morine Y, Hanaoka J, Kanamoto M, Saito Y, Yamada S, Shimada M.
  • 雑誌名: Journal of Medical Investigation 巻: 62 ページ: 37-40
  • DOI: 10.2152/jmi.62.37.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of liver regeneration in aged liver after partial hepatectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Enkhbold C, Morine Y, Utsunomiya T, Imura S, Ikemoto T, Arakawa Y, Saito Y, Yamada S, Ishikawa D, Shimada M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 30 ページ: 1217-1224
  • DOI: 10.1111/jgh.12930.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery of nutritional metabolism after liver transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugihara K, Yamanaka-Okumura H, Teramoto A, Urano E, Katayama T, Morine Y, Imura S, Utsunomiya T, Shimada M, Takeda E.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 31 ページ: 105-110
  • DOI: 10.1016/j.nut.2014.05.016.
  • 査読あり
• [学会発表] 小胞体ストレス応答に着目した加齢肝再生不全における肝星細胞の役割についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑,島田光生,吉川雅登,寺奥大貴,山田眞一郎,,齋藤裕,岩橋衆一,池本哲也,森根裕二,居村暁
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（静岡県浜松市）
  • 年月日: 2015-07-16
• [学会発表] 肝胆膵外科手術における周術期栄養評価の有用性に関する研究－体成分分析装置と主観的包括的アセスメントSGA－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤 裕
  • 学会等名: 第52回日本外科代謝栄養学会学術集会
  • 発表場所: きゅりあん（東京都品川区）
  • 年月日: 2015-07-02
• [学会発表] 肝胆膵外科手術におけるNST介入による周術期栄養評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤裕,安井苑子,吉川雅登,寺奥大貴,山田眞一郎,岩橋衆一,荒川悠佑,池本哲也,森根裕二,居村暁,濱田康弘,島田光生
  • 学会等名: 第40回日本外科系連合学会学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-06-19
• [学会発表] 肝胆膵外科手術における周術期栄養評価の有用性に関する研究‐体成分分析装置と主観的包括的アセスメント- (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤裕,安井苑子,吉川雅登,寺奥大貴,山田眞一郎,岩橋衆一,荒川悠佑,池本哲也,森根裕二,居村暁,濱田康弘,島田光生
  • 学会等名: 第27回日本肝胆膵外科学会
  • 発表場所: ホテルグランパシフィックLE DAIBA（東京都港区）
  • 年月日: 2015-06-13
• [学会発表] 脾機能亢進症を合併した肝癌に対する脾摘＋肝切除の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山田眞一郎,吉川雅登,寺奥大貴,齋藤裕,高須千絵,岩橋衆一,荒川悠佑,東島潤,池本哲也,居村暁,森根裕二,島田光生
  • 学会等名: 第27回日本肝胆膵外科学会
  • 発表場所: ホテルグランパシフィックLE DAIBA（東京都港区）
  • 年月日: 2015-06-13
• [学会発表] 加齢肝再生不全における肝星細胞の役割についての検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 荒川悠佑,島田光生,寺奥大貴,吉川雅登,石川大地,山田眞一郎,齋藤裕,高須千絵,岩橋衆一,池本哲也,森根裕二,居村暁,東島潤
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-16
• [学会発表] 肝虚血再灌流傷害の発生・進展機序の解明と統合的治療法開発の取り組み (2015)
  • 著者名/発表者名: 髙須千絵,森根裕二,居村暁,荒川悠佑,岩橋衆一,齋藤裕,山田眞一郎,石川大地,島田光生
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-16