膵癌放射線治療における線維化ならびに抗癌治療誘発EMT抑制に関する研究

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462107
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 中川原 寿俊 金沢大学, 大学病院, 助教 (30401904)
• 研究分担者: 田島 秀浩 金沢大学, 大学病院, 講師 (00436825) ; 太田 哲生 金沢大学, 医学系, 教授 (40194170)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: EMT / 血小板凝集抑制 / HDAC阻害薬 / タキサン系抗癌剤

研究実績の概要

癌細胞の上皮間葉転換(EMT)は、癌の浸潤・転移や、癌巣周囲の線維化に関与すると考えられている。HDAC阻害薬(VPA)とタキサン系抗癌剤(TAT)はEMTを抑制すると考えられている。そこでこれらの薬剤が、癌細胞の放射線感受性にどのような影響を与えるか、さらに線維化に関与する星細胞の活性化誘導抑制が可能であるかについてについて癌細胞株を用いて検討した。また、上皮間葉転換（EMT）などの微小環境を構築する際に大きく影響するとされている血小板とＥＭＴとの関係についても検討した。その結果、クロノジェニックアッセイで0.5 mMのVPAが癌細胞株の放射線感受性を増強することを確認し、フローサイトメトリーでもVPAが放射線照射後のアポトーシスを増強することが確認された。ウェスタンブロッティング法ならびに蛍光免疫抗体染色法にてVPAが放射線照射後DNA二本鎖切断に伴い算出するγH2AXの発現を増加させることが確認された。一方DOCも食道扁平上皮癌細胞の増殖を抑制し、放射線感受性を増強することが判った。本研究により、VPAとTATが食道癌の放射線感受性を増強することが明らかとなった。次に、ヒト肝星細胞株を用いてTGF-βを作用させ、EMTを誘導した後VPAを作用させるとcollagen I産生が抑制された。さらに、産生能の亢進を認めるαSMAおよびcollagen IにTATを作用させると、αSMAおよび collagen I産生が有意に抑制され、TATはSmad 2,3蛋白のリン酸化を抑制することでLi-90の活性化を抑制していると考られた。最後に血小板とEMTの検討では、膵癌組織では、癌細胞はEMTを生じており、特に血小板凝集陽性例にEMTの発現を強く認めた。血小板は癌細胞を被覆し，EMT様の変化や脈管浸潤を誘導し，浸潤・転移に有利な環境を形成している可能性が示唆された．

研究成果

• [雑誌論文] Concentration-dependent radiosensitizing effect of docetaxel in esophageal squamous cell carcinoma cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyanaga S, Ninomiya I, Tsukada T, Okamoto K, Harada S, Nakanuma S, Sakai S, Makino I, Kinoshita J, Hayashi H, Nakamura K, Oyama K, Nakagawara H, Miyashita T, Tajima H, Takamura H, Fushida S, Ohta T
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48 ページ: 517-524
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.3291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low-dose gemcitabine induces major histocompatibility complex class I-related chain A/B expression and enhances an antitumor innate immune response in pancreatic cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita T, Miki K, Kamigaki T, Makino I, Nakagawara H, Tajima H, Takamura H, Kitagawa H, Fushida S, Ahmed AK, Duncan MD, Harmon JW, Ohta T
  • 雑誌名: Clin Exp Med 巻: 8 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1007/s10238-015-0394-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of valproic acid in DNA double-strand break repair after irradiation in esophageal squamous carcinoma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Makita N, Ninomiya I, Tsukada T, Okamoto K, Harada S, Nakanuma S, Sakai S, Makino I, Kinoshita J, Hayashi H, Oyama K, Nakagawara H, Miyashita T, Tajima H, Takamura H, Fushida S, Ohta T.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 34 ページ: 1185-1192
  • DOI: 10.3892/or.2015.4089
  • 査読あり
• [学会発表] 癌微小環境内の抑制性免疫担当細胞と癌間質に対する免疫抑制療法（MAL+低用量パクリタキセル）の重要性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮下知治，田島秀浩，中沼伸一，酒井清祥，牧野 勇，林 泰寛，尾山勝信，中川原寿俊，高村博之､二宮 致，伏田幸夫，太田哲生
  • 学会等名: 第26回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 米子全日空ホテル
  • 年月日: 2015-11-19 – 2015-11-20
• [学会発表] 胆道癌に対する3rd lineとしての low dose paclitaxe療法の有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田島秀浩，太田哲生，廣瀬淳史，柄田智也，中沼伸一，岡本浩一，牧野 勇，林 泰寛，中村慶史，尾山勝信，中川原寿俊，宮下知治，高村博之，二宮 致，伏田幸夫，北川裕久
  • 学会等名: 第13回日本消化器外科学会大会(JDDW）
  • 発表場所: グランドプリンスホテル高輪
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-11
• [学会発表] Preoperative chemotherapy with gemcitabine for pancreatic cancer increases apoptosis marker M30 and cancer stem cell marker CD44 (2015)
  • 著者名/発表者名: Tajima H, Miyashita T, Matoba M, Ohbatake Y, Hirose A, Tsukada T, Okamoto K, Nakanuma S, Makino I, Kinoshita J, Hayashi H, Nakamura K, Oyama K, Inokuchi M, Nakagawara H, Takamura H, Ninomiya I, Kitagawa H, Fushida S, Ohta T.
  • 学会等名: The 61st Annual Congress of International College of Surgeons Japan Section
  • 発表場所: 京王プラザホテル
  • 年月日: 2015-06-20 – 2015-06-20
  • 国際学会
• [学会発表] 切除可能膵癌に対するgemcitabineを用いた術前補助化学療法の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田島秀浩，宮下知治，大畠慶直，廣瀬淳史，柄田智也，岡本浩一，中沼伸一，酒井清祥，牧野 勇，中村慶史，林 泰寛，尾山勝信，中川原寿俊，高村博之，二宮 致，北川裕久，伏田幸夫，太田哲生
  • 学会等名: 第46回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-19 – 2015-06-20
• [学会発表] 自然免疫対応の賦活化による膵癌治療の新戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮下知治，田島秀浩，柄田智也，岡本浩一，中沼伸一，酒井清祥，牧野 勇，木下 淳，中村慶史，林 泰寛，尾山勝信，中川原寿俊，高村博之，北川裕久，伏田幸夫，太田哲生
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [図書] 膵癌治療 up-to-date 2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田島秀浩、中川原寿俊、太田哲生、他
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 医学図書出版