肺扁平上皮癌に対する新規標的療法の開発を目的としたSox2遺伝子の機能解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462188
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 深澤 拓也 川崎医科大学, 医学部, 講師 (20379845)
• 研究分担者: 猶本 良夫 川崎医科大学, 医学部, 教授 (00237190) ; 山辻 知樹 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (40379730) ; 高岡 宗徳 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50548568)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 肺扁平上皮癌

研究実績の概要

肺扁平上皮癌に対するdriver oncogeneが解明され、分子標的薬の開発が進められてきている。我々は新たな標的療法確立のため、肺扁平上皮癌で活性化される転写因子SOX2 に注目した。Meyersonらは、肺扁平上皮癌でのSOX2の活性化を報告し、当該転写因子が系統維持型癌遺伝子であることを解明した (Bass AJ, Meyerson M et al. Nat Genet. 41:1238-42. 2009)。 in vitroにおける検討にて、siRNAによるSOX2のsilencingは、SOX2発現型肺扁平上皮癌株の増殖を抑制し、さらに肺扁平上皮癌xenograftへ抗腫瘍効果を示した。SOX2関連遺伝子として論文報告のある99遺伝子につき、米国Cancer Genome Atlas data portalにおける178名の肺扁平上皮癌患者のRNA-sequence dataset および 米国Genentech社より報告された105種の非小細胞肺癌株におけるRNA-sequence dataset（Klijn C. et al. Nature Biotechnology. 33: 306-312. 2015）を用いたbioinformatics解析を行った結果、肺扁平上皮癌においてSOX2に制御される15遺伝子を明らかにした（正相関: 11遺伝子 / 逆相関: 4遺伝子）。うち細胞周期関連遺伝子は唯一CDKN1Aであり、ここでSOX2との関連を検証した結果、SOX2 silencingにより肺扁平上皮癌株においてCDKN1Aの発現増強がRNAおよび蛋白レベルで確認された。以上より、肺扁平上皮癌へのSOX2の標的治療の有効性が示され、抗腫瘍性へのCDKN1Aの関与が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] SOX2 suppresses CDKN1A to sustain growth of lung squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa T, Guo M, Ishida N, Yamatsuji T, Takaoka M, Yokota E, Haisa M, Miyake N, Ikeda T, Okui T, Takigawa N, Maeda Y, Naomoto Y.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 6 ページ: 20113
  • DOI: 10.1038
  • 査読あり
• [学会発表] 人工転写因子を用いた肺扁平上皮癌に対する新規標的療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 横田 悦子1、深澤 拓也1、山辻 知樹1、高岡 宗徳1、羽井佐 実1、三 宅 規子2、池田 智子2、石田 尚正1、吉田 将和1、瀧川 奈義夫3、世 良 貴史4、猶本 良夫1 (1 川崎医科大学・総合外科、2 川崎病院研究セ ンター、3 川崎医科大学・総合内科 4、4 岡山大学・生命工学・生体機 能分子設計)
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10