EGF family 受容体を介した非小細胞肺癌の自然・獲得免疫逃避機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462189
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 沖田 理貴 川崎医科大学, 医学部, 講師 (90467762)
• 研究分担者: 中田 昌男 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30368641)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / EGFR / NK細胞 / 癌免疫療法 / 肺癌 / 悪性胸膜中皮腫

研究実績の概要

非小細胞肺癌、悪性胸膜中皮腫におけるEGFRfamily受容体を介した免疫逃避機構の解明とその克服について研究を行ない、以下の事象を明らかにした。
Project 1. 非小細胞肺癌細胞株を用いてEGFR標的薬剤はNKG2Dリガンド発現量を低下させNK細胞傷害活性を減弱させること、EGFR受容体を介したNKG2Dリガンド減弱にはEGFR/PI3K-AKT/microRNA-20が関与することを示した。一方、殺細胞型抗腫瘍薬GemcitabineはNKG2Dリガンドの発現量を増やし、NK細胞傷害活性を増強させるが、NKG2D発現量増加にATM-ATR経路が関わることを明らかにし、報告した.
Project 2. 非小細胞肺癌切除検体91例の解析で、腫瘍組織に発現するNKG2DリガンドMICA/B強発現が独立した予後良好予測因子となることを明らかにした.加えて、非小細胞肺癌治療におけるキードラッグであるシスプラチンにもNKG2Dリガンド発現量を増加させ、NK細胞傷害活性を増強させる作用があることを見出した.
Project 3. 悪性胸膜中皮腫細胞株において、dual EGFR/HER2チロシンキナーゼ阻害剤lapatinibはHER2発現を増加させ、抗HER2抗体存在下に抗体依存性細胞傷害活性を増強させることを見出し、報告した.

備考

研究者の所属研究機関ならびに海外研究協力者であるカロリンスカ研究所腫瘍病理部門　Rolf Kiessling教授の研究室webページにも研究成果が掲載されており、国内のみならず広く世界中の研究者に向けて成果を発信している。

研究成果

• [国際共同研究] Karolinska Institutet(Sweden)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institutet
• [国際共同研究] Martin Luther University(Germany)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Martin Luther University
• [雑誌論文] MHC class I chain‑related molecule A and B expression is upregulated by cisplatin and associated with good prognosis in patients with non‑small cell lung cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Riki Okita1, Takuro Yukawa, Yuji Nojima, Ai Maeda, Shinsuke Saisho, Katsuhiko Shimizu, Masao Nakata
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: 65 ページ: 499-509
  • DOI: 10.1007/s00262-016-1814-9
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Contrasting effects of the cytotoxic anticancer drug gemcitabine and the EGFR tyroshine kinase inhibitor gefitinib on NK cell-mediated cytotoxicity via regulation of NKG2D ligand in non-small-cell lung cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Riki Okita, Diana Wolf, Koichiro Yasuda, Ai Maeda, Takuro Yukawa, Shinsuke Saisho, Katsuhiko Shimizu, Yoshiyuki Yamaguchi, Mikio Oka, Eiichi Nakayama, Andreas Lundqvist, Rolf Kiessling, Barbara Seliger, Masao Nakata.
  • 雑誌名: Plos One 巻: 10 ページ: e0139809
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0139809
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lapatinib enhances trastuzumab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity via upregulation of HER2 in malignant mesothelioma cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Riki Okita , Katsuhiko Shimizu, Yuji Nojima, Takuro Yukawa, Ai Maeda, Shinsuke Saisho, Masao Nakata.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 34 ページ: 2864-2870
  • DOI: 10.3892/or.2015.4314
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Overexpression of NK cell-activating ligand MICA/B correlates with superior outcomes and might be a therapeutic target for chemoimmunotherapy in non-small-cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Riki Okita, Takuro Yukawa, Yuji Nojima, Ai Maeda, Shinsuke Saisho, Katsuhiko Shimizu, Masao Nakata
  • 学会等名: ESMO Asia 2015
  • 発表場所: Singapore, Singapore
  • 年月日: 2015-12-19 – 2015-12-19
  • 国際学会
• [学会発表] 非小細胞肺癌におけるNKG2DリガンドMICA/B発現の意義：切除例における予後との関連ならびにシスプラチンによるMICA/B発現誘導効果に関する検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 沖田理貴、湯川拓郎、野島雄史、前田 愛、最相晋輔、清水克彦、中田昌男
  • 学会等名: 第28回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 川越東武ホテル、川越市、埼玉県
  • 年月日: 2015-12-03 – 2015-12-03
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫細胞においてlapatinibはtrastuzumabの抗体依存性細胞傷害活性を増強する (2015)
  • 著者名/発表者名: 沖田理貴、野島雄史、前田 愛、最相晋輔、清水克彦、中田昌男
  • 学会等名: 第6回 Japan Mesothelioma Interest Group 研究会
  • 発表場所: 北九州国際会議場、北九州市、福岡県
  • 年月日: 2015-11-14 – 2015-11-14
• [学会発表] Lapatinib enhances trastuzumab-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity by upregulating HER2 in malignant pleural mesothelioma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Riki Okita, Shinji Nojima, Ai Maeda, Takuro Yukawa, Shinsuke Saisho, Katsuhiko Shimizu, Masao Nakata.
  • 学会等名: The 2015 European Cancer Congress
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2015-09-28 – 2015-09-28
  • 国際学会
• [学会発表] 化学療法前後における非小細胞肺癌細胞のNKG2Dリガンド発現解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 沖田理貴, 保田紘一郎, 前田 愛, 湯川拓郎, 最相晋輔, 清水克彦, 中田昌男
  • 学会等名: 第32回日本呼吸器外科学会総会
  • 発表場所: サンポートホール高松、高松市、香川県
  • 年月日: 2015-05-15 – 2015-05-15
• [備考] 川崎医科大学呼吸器外科学教室 研究紹介
  • URL: http://www.kawasaki-m.ac.jp/gts/07-01.html
• [備考] Karolinska Institutet, Rolf Kiessling's Group
  • URL: http://ki.se/en/onkpat/rolf-kiesslings-group