胸部悪性腫瘍のＥＭＴ進行を実行するシグナル経路の同定と臨床標本での評価

2013 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 25462190
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 下川 秀彦 産業医科大学, 医学部, 非常勤医師 (00566135)
• 研究分担者: 田中 文啓 産業医科大学, 医学部, 教授 (10283673) ; 和田 洋巳 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 名誉教授 (30111975) ; 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40187282) ; 浦本 秀隆 産業医科大学, 医学部, 准教授 (90389445)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 胸部悪性腫瘍 / p-EGFR / GEP100 / Arf6 / 予後

研究概要

肺癌の死亡数は現在悪性腫瘍の中で第１位である。その理由は治療抵抗性にあると思われる。この課題に対して分子生物学や細胞生物学観点から胸部悪性腫瘍の悪性度進展の要因を明らかにすることが必要である。本研究は臨床検体を利用して分子生物学的手法を駆使し、細胞の接着と運動の制御に関するシグナル (EGFR-GEP100-Arf6 Signaling)の有益性を詳細に解明し、その臨床応用を目的とする。EGFR-GEP100-Arf6-AMAP1 Signaling は、がん細胞、特に乳癌における詳細な基礎実験にて癌の発展、とりわけ上皮間葉転換(EMT)に深く関与することが分かっている。しかし、乳腺管腔構造と近似する肺腺癌に関する知見は乏しい。我々は共同研究として北海道大学の佐邊壽孝教授よりGEP100、AMAP1 の抗体の供与を国内外で初めて得て、すでにpreliminary な実験を開始した。肺癌（腺癌）においてp-EGFR、GEP100、Arf6 の発現を癌組織（外科切片）で確認し、182 症例の検討ではp-EGFR、GEP100、Arf6 の陽性発現頻度はそれぞれ、35.7、52.2、11.0%であった。さらにp-EGFR、GEP100の間には正の相関があり(<0.001)、p-EGFR、GEP100の発現は脈管侵襲と統計学的に有意に相関があることが分かった。またp-EGFR、GEP100、Arf6の個別のマーカーが予後に与える影響はないが、例えばp-EGFR、GEP100、Arf6のすべてのマーカーが陽性であれば５年生存は57.1%であり、その他の症例　(82.4%,)と比し、明らかに不良である(p=0.011)

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

上述のとおりであるが、今後はArf6 のeffector であるAMAP1 の発現と臨床的意義を検討したい。さらに肺癌細胞株を用いてEGFR-GEP100-Arf6 signaling 分子の検証をin vitro で行う。特にEGFR 変異、K-ras 変異、EML4-ALK転座におけるSignaling が薬剤感受性、耐性や上皮間葉転換(EMT)に対する影響を検討予定である

今後の研究の推進方策

肺癌細胞株を用いてEGFR-GEP100-Arf6 signaling 分子の検証をin vitro で行う。特にEGFR 変異、K-ras 変異、EML4-ALK転座におけるSignaling が薬剤感受性、耐性や上皮間葉転換(EMT)に対する影響を検討予定である。また、胸膜中皮腫に関しても肺癌と同様に検討する。腫瘍の進展形式が全く異なるので異なる結果が予想される。また当科で従来から精力的に研究している循環腫瘍細胞 (CTC)にと上記マーカーの組み合わせでバイオマーカーとしての意義を明らかにしていきたい

研究成果

• [雑誌論文] Erlotinib resistance in lung cancer cells mediated by integrinβ1/Src/Akt-driven bypass signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda R, Kawahara A, Watari K, Murakami Y, Sonoda K, Maeda M, Fujita H, Kage M, Uramoto H（12人中9番目）
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 ページ: 6243-53
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-4502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenesis of Lung Cancer Utilizes Existing Blood Vessels Rather than Developing New Vessels Using Signals from Carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 1913-6
  • DOI: 10.1158/1078-0432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Significance of Expression of Cancer/testis Antigen and Down-regulation of HLA Class-I in Patients with Stage I Non-small Cell Lung Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanagiri T, Shigematsu Y, Shinohara S, Takenaka M, Oka S, Chikaishi Y, Nagata Y, Baba T, Uramoto H（11人中9番目）
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 33 ページ: 2123-8
  • DOI: 10.1186/1756-9966-30-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of EGFR mutation or ALK rearrangement with expression of DNA repair and synthesis genes in never-smoker women with pulmonary adenocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H
  • 雑誌名: Cancer 巻: 119 ページ: 2660
  • DOI: 10.1002/cncr.27603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of human leukocyte antigen loss and melanoma-associated antigen 4 expression in smokers of non-small cell lung cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Shiota H, Kuroda K, Shigematsu Y, Ichiki Y, Uramoto H（8人中6番目）
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 18 ページ: 997-1004
  • DOI: 10.1007/s10147-012-0491-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer/testis antigen expression as a predictor for epidermal growth factor receptor mutation and prognosis in lung adenocarcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Shiota H, Kuroda K, Shigematsu Y, Ichiki Y, Uramoto H, Hanagiri T, Tanaka F（8人中6番目）
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg 巻: 43 ページ: 759-64
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezs426
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrapleural chemotherapy improves the survival of non-small cell lung cancer patients with positive pleural lavage cytology (2013)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Uramoto H, Kuwata T, Takenaka M, Chikaishi Y, Oka S, Nagata Y, Shigematsu Y, Shimokawa H, Nakagawa M, So T, Hanagiri T, Tanaka F（13人中2番目）
  • 雑誌名: Surg Today 巻: 43 ページ: 648-53
  • DOI: 10.1007/s00595-012-0281-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Level of Osteopontin as a Prognostic Factor in Patients Who Underwent Surgical Resection for Non-Small-Cell Lung Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Takenaka M, Hanagiri T, Shinohara S, Yasuda M, Chikaishi Y, Oka S, Shimokawa H, Nagata Y, Nakagawa M, Uramoto H, So T, Yamada S, Tanaka F（13人中10番目）
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 14 ページ: 288-94
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2012.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discriminative features of thin-slice CT for peripheral intrapulmonary lymph nodes (2013)
  • 著者名/発表者名: Takenaka M, Uramoto H, Shimokawa H, So T, Hanagiri T, Aoki T, Tanaka F（7人中2番目）
  • 雑誌名: Asian J Surg 巻: 36 ページ: 69-73
  • DOI: 10.1016/j.asjsur.2012.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic implications of human leukocyte antigen class I expression in patients who underwent surgical resection for non-small-cell lung cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanagiri T, Shigematsu Y, Kuroda K, Baba T, Shiota H, Ichiki Y, Nagata Y, Yasuda M, Uramoto H, So T, Takenoyama M, Tanaka F（12人中9番目）
  • 雑誌名: J Surg Res 巻: 181 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.jss.2012.07.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of the frequency of regulatory T cells in regional lymph node lymphocytes as a prognostic factor for non-small-cell lung cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanagiri T, Shigematsu Y, Shinohara S, Takenaka M, Oka S, Chikaishi Y, Nagata Y, Iwata T, Uramoto H, So T, Tanaka F（11人中9番目）
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 81 ページ: 475-9
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2013.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preoperative embolization followed by palliative therapy for patients unable to undergo the complete removal of a chronic expanding hematoma: A report of a case (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuwata T, Uramoto H, Oka S, Hidehiko Shimokawa H, Shigematsu Y, Baba T, Hanagiri T, Tanaka F（8人中2番目）
  • 雑誌名: Asian J Surg 巻: 36 ページ: 40-2
  • DOI: 10.1016/j.asjsur.2012.06.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haque A, Hasegawa S. Frequency of epidermal growth factor receptor mutations in Bangladeshi patients with adenocarcinoma of the lung (2013)
  • 著者名/発表者名: Rahman S, Kondo N, Yoneda K, Takuwa T, Hashimoto M, Orui H, Okumura Y, Tanaka F, Kumamoto K, Mostafa MG, Chowdhury GM
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 19 ページ: 45-9
  • DOI: 10.1007/s10147-012-0515-4
  • 査読あり
• [学会発表] EML4-ALK、及びEGFR-TKIに対する耐性関連分子MED12に基づく新しい肺癌治療の戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第54回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ東京
  • 年月日: 20131121-20131122
• [学会発表] 融合遺伝子がもたらす新しいがん治療 TGFβ経路によるALK阻害剤耐性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 20131003-20131005
• [学会発表] Novel malignant-mesothelioma-associated antigens (Gene-X and THBS-2) in the diagnosis of malignant pleural mesothelioma (MPM). (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Shigematsu Y, Hanagiri T， Uramoto H, So T, Yoneda K, Takuwa T, Hashimoto M, Matsumoto S, Okumura Y, Kondo N, Hasegawa S
  • 学会等名: 49th American Society of clinical oncology
  • 発表場所: Chicago,USA
  • 年月日: 20130530-20130603
• [学会発表] Development of detecting systems for circulating tumor cells in malignant pleural mesothelioma patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Chikaishi Y, So T, Oka S, Takenaka M, Nakagawa M, Shimokawa H, Iwata T, Nagata Y, Uramoto H, Hanagiri T, Ohnaga T, Uramoto H, Tanaka F,
  • 学会等名: AACR (The American Association for Cancer Research) Meeting
  • 発表場所: Washington,USA
  • 年月日: 20130406-20130410