EML4-ALK、EGFR-TKI耐性の分子機構の解明と低侵襲診断技術の確立

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462202
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 浦本 秀隆 産業医科大学, 医学部, 准教授 (90389445)
• 研究分担者: 宗 知子 産業医科大学, 医学部, 講師 (00341529) ; 田中 文啓 産業医科大学, 医学部, 教授 (10283673)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: EML4-ALK / 耐性 / EGFR-TKI / 診断 / 循環腫瘍細胞

研究実績の概要

肺癌の死亡数が増加し、悪性腫瘍の中で死亡率を第１位である理由はその治療抵抗性にある。近年、分子標的治療薬が開発され、ある特定の母集団に投与すれば、一定の効果があることが証明された。しかし、当初奏効してもほぼ全症例で病態はいずれ進行し、完全に治癒することはない。したがって本研究は臨床検体を利用して分子生物学的手法を駆使し、薬剤耐性の分子機構を解明し、特に低侵襲診断技術の確立さらにその臨床応用を目的とする。最近我々はオランダのNational cancer instituteと共同研究によりMED12 がTGF signaling の上流にあり、EGFR-TKI 及びEML4-ALK-TKI のみならず、MEK やB-rafの阻害薬に対しても寄与することを世界で初めて見出した (Cell 2012;151:937-50.)。現在、福島医大との共同研究にて臨床検体（肺小細胞癌の手術検体）89症例を検索して92%の発現が確認された。
また低侵襲診断技術の確立のために、循環腫瘍細胞 (CTC)に着目した。CTC chipを用いた検出感度はPBSの場合は99%の検出率であるが、全血では85%に低下する。CellSearch systemにおいてもEpCAM陽性のCTCしか検出できず、上皮間葉系移行を来した細胞は検出されない。現在、磁気ビーズと抗EpCAM抗体を始めとする二次抗体を組み合わせるさらなる高感度検査法の確立を目指す。さらに本研究の一部として進行、再発非小細胞肺癌 （主に腺癌）に対するEGFR-TKI耐性症例のS-1+EGFR-TKI療法の第II相試験を計画し (UMIN登録000006433)、既に症例登録が蓄積されている。

研究成果

• [雑誌論文] ZEB1 Mediates Acquired Resistance to the Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Song L, Bai Y, Kinose F, Li J, Ohaegbulam KC, Munoz-Antonia T, Qu X, Eschrich S, Uramoto H, Tanaka F, Nasarre P, Gemmill RM, Roche J, Drabkin HA, Haura EB.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: e0147344
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0147344
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] TMPRSS4 Expression as a Marker of Recurrence in Patients with Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Chikaishi Y, Uramoto H, Koyanagi Y, Yamada S, Yano S, Tanaka F.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 36 ページ: 121-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intraoperative ultrasound elastography has little diagnostic benefit for deeper tumours of the lung. (2016)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Nakajima Y, Ohtaki K, Kinoshita H.
  • 雑誌名: Eur J Cardiothorac Surg. 巻: 49 ページ: 1538-1539
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezv340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of clinical variables on surgically resected small-cell lung cancer: Results of a retrospective multicenter analysis (FIGHT002A and HOT1301A). (2015)
  • 著者名/発表者名: Yokouchi H, Ishida T, Yamazaki S, Kikuchi H, Oizumi S, Uramoto H, Tanaka F, Harada M, Akie K, Sugaya F, Fujita Y, Fukuhara T, Takamura K, Kojima T, Harada T, Higuchi M, Matsuura Y, Honjo O, Minami Y, Watanabe N, Nishihara H, Suzuki H, Dosaka-Akita H, Isobe H, Nishimura M, Munakata M.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 90 ページ: 548-553
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.10.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Careful diagnosis of aortic invasion in patients with lung cancer using modern diagnostic imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Kinoshita H.
  • 雑誌名: Asian Pac J Cancer Prev. 巻: 16 ページ: 2105
  • DOI: 10.7314/APJCP.2015.16.5.2105
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 30-day mortality and hospital mortality after chest surgery described in the annual reports published by the Japanese Association for Thoracic and Cardiovascular Surgery. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Okumura M, Endo S, Tanaka F, Yokomise H, Masuda M.
  • 雑誌名: Gen Thorac Cardiovasc Surg. 巻: 63 ページ: 279-283
  • DOI: 10.1007/s11748-015-0524-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possibility of determining the degree of adhesion of the lymph node to the pulmonary artery preoperatively. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Nozu S, Nakajima Y, Kinoshita H.
  • 雑誌名: J Cardiothorac Surg. 巻: 10 ページ: 101
  • DOI: 10.1186/s13019-015-0310-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Easy Diagnosis of Aortic Invasion in Patients with Lung Cancer Using Cine Magnetic Resonance Imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Kinoshita H, Nakajima Y, Akiyama H.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 8 ページ: 308-311
  • DOI: 10.1159/000438823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comment on 'Simultaneous Stapling of Pulmonary Vein and Bronchus in Video-Assisted Thoracic Surgery Lobectomy' (2015)
  • 著者名/発表者名: Uramoto H, Yamada S, Nakajima Y, Kinoshita H.
  • 雑誌名: Ann Thorac Cardiovasc Surg. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.5761/atcs.lte.15-00224
• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Nakagawa T, Takeuchi S, Kita K, Fukuda K, Nakada M, Uehara H, Nishihara H, Hara E, Uramoto H, Tanaka F, Yano S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 244-252
  • DOI: 10.1111/cas.12600
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anomalous pulmonary arterial supply to the pulmonary vein of the right lung: An extremely exceptional case of arterial vein fistulae. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, Nakajima Y, Uramoto H
  • 雑誌名: Ann Thorac Surg. 巻: 100 ページ: 1913
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2015.07.021
  • 査読あり
• [学会発表] 症例に学ぶ最新診断・治療テクニック 特別シンポジウム：ハンズオン＋症例提示 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-27
• [学会発表] 症例提示：化学放射線療法後 救済手術が実施された肺腺癌の一例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-27
• [学会発表] 症例提示：左上葉管状切除、２連銃型気管支再建術及び肺動脈合併切除、再建を施行した左肺癌の１切除例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦本秀隆
  • 学会等名: 第55回日本肺癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2015-11-26 – 2015-11-27
• [学会発表] Capture of EpCAM-negative circulating tumor cells (CTCs) with a “Universal CTC-Chip” (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoneda K, Chikaishi Y, Kawashima E, So T, Uramoto H, Ohnaga T, Tanaka F
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2015
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • 国際学会