悪性神経膠腫に対するDNA修復機構阻害による抗癌剤増感治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 25462277
• 研究機関: 杏林大学
• 研究代表者: 永根 基雄 杏林大学, 医学部, 教授 (60327468)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脳腫瘍 / 神経膠腫 / PARP阻害剤 / テモゾロミド耐性

研究実績の概要

本研究ではヒト神経膠腫細胞株を用いたin vitroの実験系にて、膠芽腫における標準治療薬であるテモゾロミド（TMZ）の殺腫瘍細胞効果を、PARP阻害剤（ABT-888）が増強することを検証する実験を行ってきた。その結果、TMZ＋ABT-888併用療法はTMZ単剤より強い相乗的細胞傷害効果が有意差をもって多くの膠芽腫細胞株・TMZ耐性株で認められた。加えてABT-888は放射線治療との相乗効果も認めた。これらのin vitro系での実験結果を受けて、nude miceでの担腫瘍モデルを用いたin vivoにおける本療法の治療効果を検討した。
まず、マウスでの腫瘍形成が安定して良好なU87株を用いて皮下腫瘍モデルを作成し、腫瘍形成後にTMZ、ABT-888単独及び両者併用療法を行った。ABT-888単独療法は無効であったが、TMZ単独療法は腫瘍増大抑制効果を認めた。TMZ＋ABT-888併用療法も腫瘍増大抑制を認めたが、TMZ単独療法と差はみられなかった。次いで腫瘍増殖能が高いU87.EGFRvIII株を使用し、皮下腫瘍モデルにて同様の治療を行ったが、U87株と同様の結果であった。脳腫瘍モデルではU87.EGFRvIII細胞を使用し、TMZ＋ABT888の併用療法でややマウスの生存期間の延長がみられる場合があったが、十分な数量のマウスを使用できず、有意差には至らなかった。
より効果が明確な腫瘍モデルを検討するため、LNZ308細胞株、U251株に加え、U87.TMZ耐性株、U251.TMZ耐性株もnude miceへ移植し腫瘍形成を待ったが、いずれも造腫瘍性が安定せず、薬物療法の治療効果を検証する系が確立できなかった。TMZ耐性株は長期に曝露されているTMZの影響により増殖能は維持されているもののその活性は低下していることがvivoの系が確立されない一因と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and epigenetic stability of oligodendrogliomas at recurrence (2017)
  • 著者名/発表者名: Aihara K, Mukasa A, Nagae G, Nomura M, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Shibahara J, Takahashi M, Momose T, Tanaka S, Takayanagi S, Yanagisawa S, Nejo T, Takahashi S, Omata M, Otani R, Saito K, Narita Y, Nagane M, Nishikawa R, Ueki K, Abratani H, Saito N
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Comm 巻: 5 ページ: 18
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0422-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] 高齢者膠芽腫に対する術後放射線治療および化学療法の選択と予後に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山岸 夢希, 小林 啓一, 齊藤 邦昭, 久米 賢, 川井田 善太郎, 佐々木 重嘉, 塩川 芳昭, 永根 基雄
  • 雑誌名: Geriatric Neurosurgery 巻: 29 ページ: 25-37
• [雑誌論文] Black hairy tongue after chemotherapy for malignant brain tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Y, Maruyama K, Kobayashi K, Kume S, Sasaki N, Yokoya S, Saito K, Shiokawa Y, and Nagane M
  • 雑誌名: Acta Neurochir 巻: 159 ページ: 169-172
  • DOI: 10.1007/s00701-016-3036-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A combination of TERT promoter mutation and MGMT methylation status predicts clinically relevant subgroups of newly diagnosed glioblastomas (2016)
  • 著者名/発表者名: Arita H, Yamasaki K, Kobayashi K,Nagane M, Kawahara N, Ueki K, Yoshimine T, Miyaoka E, Nishikawa R, Komori T, Yoshitaka Narita Y, Ichimura K
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 4 ページ: 79
  • DOI: 10.1186/s40478-016-0351-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経膠腫における 1H-Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS)とLCModelを用いた2-hydroxyglutarate (2-HG)検出及びその定量的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久米賢, 五明美穂, 小林啓一, 齊藤邦昭, 土屋一洋, 似鳥俊明, 塩川芳昭, 永根基雄
  • 雑誌名: 杏林医会誌 巻: 47 ページ: s21-25
• [雑誌論文] The EGF receptor promotes the malignant potential of glioma by regulating amino acid transport system xc(-) (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchihashi K, Okazaki S, Ohmura M, Ishikawa M, Sampetrean O, Onishi N, Wakimoto H, Yoshikawa M, Seishima R, Iwasaki Y, Morikawa T, Abe S, Takao A, Shimizu M, Masuko T, Nagane M, Furnari FB, Akiyama T, Suematsu M, Baba E, Akashi K, Saya H, and Nagano O
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 76 ページ: 2954-2963
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2121
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nimotuzumab enhances temozolomide induced growth suppression of glioma cells expressing mutant EGFR in vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta Y, Shimizu S, Shishido-Hara Y, Suzuki K, Shiokawa Y, Nagane M
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 5 ページ: 486-499
  • DOI: 10.1002/cam4.614
  • 査読あり
• [雑誌論文] 再発膠芽腫に対する治療のup to date (2016)
  • 著者名/発表者名: 小林啓一，永根基雄
  • 雑誌名: 脳神経外科速報 巻: 26 ページ: 939-947
• [雑誌論文] 脳腫瘍に対するimmune checkpoint阻害薬の開発状況 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 17 ページ: 20-27
• [雑誌論文] Astrocytic tumors（星細胞腫系腫瘍）―脳腫瘍Update (2016)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 雑誌名: 脳神経外科 巻: 44 ページ: 71-89
• [学会発表] WHO2016 updateに伴う退形成性神経膠腫の診断・治療上の問題点 (2017)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄、小林啓一、齊藤邦昭、清水早紀、鈴木香、千葉知宏、柴原純二、塩川芳昭
  • 学会等名: 第52回 ニューロオンコロジイの会
  • 発表場所: 新宿、東京
  • 年月日: 2017-01-14
• [学会発表] Tolerability and pharmacokinetics (PK) of ABT-414 in Japanese patients (pts) with malignant glioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Narita Y, Kagawa N, Mishima K, Yamamoto T, Wakabayashi T, Hamada T, Odagawa R, Nishimura Y, Kiriyama T, Xiong H, Ocampo C, Nishikawa R
  • 学会等名: ESMO ASIA 2016
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-12-17
  • 国際学会
• [学会発表] Difficult Anaplastic Glioma (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoo Nagane
  • 学会等名: ESMO ASIA 2016
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2016-12-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 悪性神経膠腫に関する国内外の臨床研究動向 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 学会等名: GLIADEL CONFERENCE IN TOKYO
  • 発表場所: 新宿
  • 年月日: 2016-12-10
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性脳腫瘍治療のエビデンスと標準治療：神経膠腫・悪性リンパ腫を中心に (2016)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 学会等名: 第7回悪性神経膠腫治療カンファレンス
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] Integrated analysis of methylation of MGMT promoter and alteration of mismatch repair enzymes in glioblastoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagane M, Saito K, Kobayashi K, Shimizu S, Suzuki K, Sasaki N, Kume S, Yamagishi Y, Shiokawa Y
  • 学会等名: 13th Asian Society for Neuro-Oncology Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Sidney, Australia
  • 年月日: 2016-09-11 – 2016-09-14
  • 国際学会
• [学会発表] 神経膠腫の標準治療とWHO2016新分類下での治療開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 学会等名: 第21回日本脳腫瘍の外科学会
  • 発表場所: 港区，東京都
  • 年月日: 2016-09-09
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性脳腫瘍治療最新事情～2016年ASCO報告解説～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 学会等名: 脳腫瘍2016
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2016-07-22
  • 招待講演
• [図書] 10q LOH．In 脳腫瘍学 ―基礎研究と臨床研究の進歩－. II. 脳腫瘍の分子生物学と発生機序． (2016)
  • 著者名/発表者名: 齊藤邦昭，永根基雄
  • 総ページ数: p126-131
  • 出版者: 日本臨牀
• [図書] 星細胞腫系腫瘍. in 脳神経外科学II [改訂12版] (2016)
  • 著者名/発表者名: 永根基雄
  • 総ページ数: pp1463-1532
  • 出版者: 金芳堂