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2013 年度 実施状況報告書

Ctdnep1遺伝子欠損による先天性多発性関節拘縮症発症メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 25462287
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

早田 匡芳  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (40420252)

研究期間 (年度) 2013-04-01 – 2016-03-31
キーワードTGF-beta
研究概要

先天性多発性関節拘縮症(AMC)は、生まれながらに四肢の複数の関節が拘縮してしまう疾患である。環境要因及び遺伝的要因を含めて、複数の発症要因が提唱されているが、その遺伝学的および分子生物学的な発症メカニズムはほとんど不明である。よって、本計画では、関節拘縮を示すモデルマウスを用いて、治療へ繋がるAMC発症の分子機構の解明を試みる。これには、四肢間葉系細胞特異的なCtdnep1遺伝子ノックアウトマウスを用い、in vivoの系および肢芽間葉系細胞のマイクロマスカルチャーで検討を行った。関節組織におけるCtdnep1発現パターンを、LacZノックインマウスを用いて検討した結果、靭帯に強いシグナルが検出された。3週齢の条件的Ctdnep1ノックアウトマウスの組織学的解析を行った。大腿骨近位部の軟骨細胞が異常な増殖を示し、軟骨塊を形成していた。筋肉組織は萎縮していたが、筋肉組織の形成は観察された。一方、マイクロマスカルチャーで遺伝子発現を調べると、軟骨細胞マーカー遺伝子は増加し、腱特異的転写因子の発現は有意な変化は無かったが、筋肉特異的転写因子の遺伝子発現が減少していた。軟骨形成においては、Ctdnep1は、TGF-betaシグナルの抑制因子として作用するので、今後は、条件的Ctdnep1ノックアウトマウスの関節拘縮の原因が、TGF-betaシグナルの亢進によるかどうかを、TGF-betaシグナル阻害薬の投与により検討する。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本来は、平成25年度からCtdnep1ノックアウトマウスの関節拘縮の表現型に焦点を絞って研究を展開する予定であったが、骨格発生に関する論文の追加実験にかなりの労力をとられており、計画通りに実施できていない。今後、現在投稿中の論文の追加実験を終了させることにより、関節拘縮の解析に移行したいと考えている。

今後の研究の推進方策

平成26年度より筑波大学に異動になり、これまでの研究を継続させるための研究環境を整える必要がある。特に、マウスの移動及びマウスの飼育を再開させるための手続きにかなりの時間を要することになり、マウス個体を用いたin vivo実験は研究計画通りに進行しない可能性がある。したがって、比較的研究環境を整えやすいin vitroの研究に力を入れて推進する計画である。

次年度の研究費の使用計画

現在、論文の追加実験を行っており、緊急に必要となる試薬等が想定されたこと、及び、マウス飼育用の餌と床敷などの物品の注文が次年度の4月早々に想定されたこと、等の理由から次年度使用額が生じた。
追加実験のために緊急に必要になった試薬の購入およびマウス飼育用の物品の購入を行う。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2014 2013 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The stability of mRNA influences osteoporotic bone mass via Cnot3.2014

    • 著者名/発表者名
      Watanabe C, Morita M, Hayata T, Nakamoto T, Kikuguchi C, Xue Li, Kobayashi Y, Takahashi N, Notomi T, Moriyama K, Yamamoto T, Ezura Y, Noda M.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 111 ページ: 2692-2697

    • DOI

      10.1073/pnas.1316932111

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Osteoblastic differentiation enhances expression of TRPV4 that is required for calcium oscillation induced by mechanical force.2013

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Notomi T, Miyajima D, Mizoguchi F, Hayata T, Nakamoto T, Hanyu R, Kamolratanakul P, Mizuno A, Suzuki M, Ezura Y, Izumi Y, Noda M.
    • 雑誌名

      Bone

      巻: 54 ページ: 172-178

    • DOI

      10.1016/j.bone.2013.01.001.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nck1 deficiency accelerates unloading-induced bone loss.2013

    • 著者名/発表者名
      Aryal AC, Miyai K, Hayata T, Notomi T, Nakamoto T, Pawson T, Ezura Y, Noda M.
    • 雑誌名

      J Cell Physiol

      巻: 228 ページ: 1397-1403

    • DOI

      doi: 10.1002/jcp.24317.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 骨形成・骨吸収における関連因子の働き PTH2013

    • 著者名/発表者名
      野田政樹、江面陽一、早田匡芳、守屋秀一、白川純平、Smriti Aryal、納富拓也、渡辺千穂、長尾雅史、羽生亮
    • 雑誌名

      日本臨牀

      巻: 71 ページ: 161-163

  • [学会発表] Dullard/Ctdnep1は、TGF-betaシグナルの抑制を介して内軟骨性骨化を制御する。2013

    • 著者名/発表者名
      早田匡芳、江面陽一、浅島誠、西中村隆一、野田政樹
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会年会
    • 発表場所
      兵庫県神戸市
    • 年月日
      20131203-20131206
  • [学会発表] Dullard prevents excessive TGF-beta signaling in skeleton.2013

    • 著者名/発表者名
      Hayata T, Ezura Y, Asashima M, Nishinakamura R, Noda M.
    • 学会等名
      The 3rd international symposium by JSPS Core-to-Core Program “Cooperative International Framework in TGF-beta Family Signaling”
    • 発表場所
      愛媛県松山市
    • 年月日
      20131028-20131029
  • [学会発表] Dullard/Ctdnep1 regulates endochondral bone formation through limiting TGF-beta signaling.2013

    • 著者名/発表者名
      Hayata T, Ezura Y, Asashima M, Nishinakamura R, Noda M.
    • 学会等名
      American Society for Bone Mineral and Research annual meeting
    • 発表場所
      Baltimore, USA
    • 年月日
      20131004-20131007
  • [学会発表] Dullard gene regulates endochondral bone formation via suppression of TGF-beta signaling during skeletal development.2013

    • 著者名/発表者名
      Hayata T, Ezura Y, Asashima M, Nishinakamura R, Noda M.
    • 学会等名
      The 8th International Symposium of the Institute Network & The Symposium of the Research Core for Transdisciplinary Collaboration on Tissue Engineering and Regenerative Medicine
    • 発表場所
      京都府京都市
    • 年月日
      20130627-20130628
  • [学会発表] Dullard gene regulates endochondral bone formation via suppression of TGF-beta signaling during skeletal development.2013

    • 著者名/発表者名
      Hayata T, Ezura Y, Nishinakamura R, Asashima M, Noda M.
    • 学会等名
      2nd Joint Meeting of the International Bone and Mineral Society and The Japanese Society for Bone and Mineral Research
    • 発表場所
      兵庫県神戸市
    • 年月日
      20130528-20130601
  • [備考] 骨粗鬆症を抑制する新しい分子機能の発見

    • URL

      http://www.tmd.ac.jp/press-release/20140204/index.html

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公開日: 2015-05-28  

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