| 研究課題/領域番号 |
25462366
|
|---|
| 研究機関 | 名古屋大学 |
|---|
研究代表者 |
高橋 伸典 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院講師 (20570196)
|
|---|
| 研究分担者 |
小嶋 俊久 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70378032)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| キーワード | CD44断片化 / 変形性関節症 / ヒアルロン酸 / メカニカルストレス / ADAM10 / スタチン |
|---|
| 研究実績の概要 |
主要なヒアルロン酸(HA)レセプターであるCD44の機能性は、関節軟骨の恒常性維持に極めて重要である。CD44は酵素的断片化によりレセプターとしての機能を喪失し細胞内断片（ICD）を生ずる。CD44の断片化はCell-HA結合の喪失につながり、予想されるICDの転写因子としての機能と共に、軟骨細胞の脱分化に関わっている可能性があると考えて検討を進めている。
本研究では、関節軟骨細胞の脱分化におけるCD44断片化の意義とICD自体の機能解析を行い、断片化抑制による脱分化制御、更には変形性関節症発生抑制の可能性を探っている。昨年度までに遺伝学的に均一であるcell lineとしてHCS（ヒト軟骨細胞様細胞株）におけるCD44の断片化モデルを確立し、HMG-CoA還元酵素阻害剤であるSimvastatinによるCD44断片化抑制効果、およびsiRNAによるRNA干渉実験系と阻害剤添加実験系において、ADAM10がCD44断片化に関わる主要なMMPであることを明らかにした。
過剰な力学的負荷が変形性関節症における軟骨変性に関連することが知られており、今年度はメカニカルストレスによるCD44断片化モデルの確立と、各種阻害剤による断片化抑制について主に検討を進めた。ST140（STREX社）を用いた周期的伸展負荷によるCD44の断片化導入は再現性をもって確立された。各種阻害剤の添加実験を行い、メカニカルストレスによるCD44断片化においてもADAM10がその主要なプロテアーゼであることが確認された。
以上より分子生物学的にはCD44の断片化と関節軟骨細胞の細胞外マトリックス消失および脱分化が関連することと、SimvastatinやADAM10阻害剤によりそれらが抑制可能であることが確認された。今後は分子生物学的検討を更に進めると同時に、変形性関節症の動物モデルを作製し、ADAM10阻害剤を中心とした薬剤の関節内投与を行って関節症の抑制効果について検討を行う予定である。
|
