| 研究課題/領域番号 |
25462447
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
新堀 博展 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員准教授 (60404993)
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| 研究分担者 |
渡辺 至 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 客員教授 (20534142)
水野 祐介 横浜市立大学, 医学部, 講師 (80433192)
川上 裕理 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90407958)
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| 研究期間 (年度) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 内因性NOS阻害物質 / ＤＤＡＨ１ / ＰＲＭＴ２ / 肺高血圧 |
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| 研究概要 |
一酸化窒素NOは多用な生理活性を担っているが、その内因性NO合成酵素(NOS)阻害物質であるasymmetrical dimethylarginine(ADMA)の増加が様々な疾患に関与している証拠が近年蓄積されている。ADMA, SDMAはNOS基質L-arginieを競合的に全てのNOS isoform,iNOS, eNOS, nNOSを阻害することから免疫異常、心血管障害、神経機能低下を起こし得る。血管障害では肺高血圧、腎性高血圧等に関与することが知られている。このADMA増加はADMA代謝酵素Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1 (DDAH1)の活性低下が原因の一つと考えられている。近年DDAH1遺伝子導入によってADMAを減少させ、NO産生を増加させる手法がin vivoで示され、今後ADMAを標的とする治療法の開発が進むと予想されるが、治療効果の報告はまだ殆ど無く、今後の進展が待たれている。
本年度は肺高血圧ラット肺組織においてADMA合成、代謝に関与する経路を精査し、DDAH1機能低下に加えDDAH2低下、ADMA合成に関与するPRMT2亢進、更にarginase亢進の可能性を見出した。
内因性NOS阻害物質を制御しているターゲットが絞り込まれたことから、今後はこれらの遺伝子を制御するレンチウイルスベクターを作成し、ADMA合成を制御しNOS活性をin vitroで増加させ、最終的には肺高血圧モデルの肺組織中で回復させることを目指す。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
肺高血圧における肺組織において、上記の様に内因性NOS阻害物質を制御しているターゲットが絞り込まれた。
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| 今後の研究の推進方策 |
肺高血圧における肺組織において、内因性NOS阻害物質を制御しているターゲットが絞り込まれたことから、今後はその酵素の遺伝子を制御するウイルスベクターを構築し、ADMA産生をin vitro, in vivoでコントロールすることが目標になる。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
当初予定していた実験手順を変更し、肺高血圧動物における内因性ＮＯＳ阻害物質を制御するタンパクの解析を詳細に行い、遺伝子導入するターゲットを絞ったことにより、実施する実験数が減った。これらの実験に用いる試薬類購入費用が当初の研究計画よりも大幅に下回った。
当初予定していた、ターゲットを制御する遺伝子を組み込んだウイルスベクター作成を行う。
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